Патогенез и морфология сифилиса

Спирохеты — грамотрицательные тонкие штопорообразные бактерии. Бактерии покрыты многослойной наружной мембраной, называемой внешней оболочкой, которая может маскировать бактериальные антигены от иммунного ответа организма-хозяина. Под наружной мембраной клеточной стенки расположены протоплазматический цилиндр с цитоплазмой, окруженной цитоплазматической мембраной, и фибриллы (жгутики), которые, закручиваясь вокруг протоплазматического цилиндра спирохеты, придают ей такую своеобразную форму. Т. pallidum, подвид pallidum, — это микроаэрофильная спирохета, которая является возбудителем сифилиса — хронического венерического заболевания. Трепонемы других подвидов вызывают невенерический сифилис (Т. pallidum, подвид pertenue) и пинту (Т. pallidum, подвид carateum).

Сифилис — хроническое венерическое заболевание с многочисленными проявлениями. Возбудитель — спирохеты Т. pallidum, подвид pallidum (далее будем называть просто Т. pallidum), которые слишком тонкие, чтобы быть замеченными при окрашивании по Граму, но хорошо визуализируются при серебрении с темнопольной микроскопией и с помощью иммунофлуоресцентных методов. Половой контакт — обычный способ передачи инфекции. Нередко встречается трансплацентарная передача Т. pallidum, а заболевание в активной стадии во время беременности может привести к врожденному сифилису. Т. pallidum не культивируется в искусственных средах.

Программы здравоохранения и применения пенициллина с конца 1940-х до 1970-х гг. снизили показатели заболеваемости сифилисом в США. Заболеваемость сифилисом стала расти в середине 1980-х гг. и достигла в 1990 г. уровня 50 тыс. случаев в год. Возобновление усилий по профилактике и лечению резко снизило заболеваемость сифилисом в последующие 10 лет, однако с 2000 г. вновь отмечено устойчивое повышение, а в 2006 г. ежегодный прирост достиг 10 тыс.

Treponema pallidum
Т. pallidum в соскобе с основания шанкра.
Темнопольная микроскопия

Сифилис имеет три стадии с различными клиническими и патологическими проявлениями.

а) Первичный сифилис. Через примерно 3 нед после первого контакта с носителем возбудителя на месте инвазии трепонем (на мужском половом члене, шейке матки, стенке влагалища, в анальной зоне) появляется твердый шанкр — образование красного цвета и плотной консистенции, возвышающееся над поверхностью. Через 3-6 нед твердый шанкр заживает (с лечением или без него). В тканях твердого шанкра находится огромное количество спирохет, которые можно выявить при иммунофлуоресцентном окрашивании мазка. Т. pallidum распространяются в организме гематогенным и лимфогенным путями еще до появления твердого шанкра.

б) Вторичный сифилис. Обычно через 2-10 нед после появления твердого шанкра спирохеты пролиферируют и распространяются в пределах кожи и слизистых оболочек. Вторичный сифилис встречается у 75% пациентов, не получавших терапию. Поражения кожи в виде макулопапулезных, пустулезных и чешуйчатых высыпаний чаще локализуются на сводах или подошвах стоп. В определенных областях кожи с повышенной влажностью, таких как аногенитальная зона, внутренняя сторона бедер и подмышечные впадины, могут обнаруживаться широкие кондиломы (множественные бляшки, выступающие над поверхностью кожи).

На любой из слизистых оболочек могут сформироваться серебристо-серые поверхностные эрозии, чаще всего во рту, в глотке и на наружных половых органах. Все эти безболезненные поражения содержат спирохеты и являются источником инфекции. Для вторичного сифилиса также характерны лимфаденопатия, умеренная лихорадка, недомогание и потеря массы тела. Симптомы вторичного сифилиса длятся несколько недель, после чего начинается латентная фаза болезни. Во время ранней латентной фазы поверхностные поражения кожи могут рецидивировать, но с умеренными клиническими проявлениями.

в) Третичный сифилис. Эта стадия редко наблюдается в регионах с надлежащей медицинской помощью, но встречается приблизительно у 30% пациентов, не получавших терапию, как правило, после латентного периода, равного 5 годам и более. Третичный сифилис имеет три главные формы: кардиоваскулярный сифилис, нейросифилис и так называемый доброкачественный третичный сифилис. Может развиваться как одна из форм третичного сифилиса, так и их комбинация.

Кардиоваскулярный сифилис в виде сифилитического аортита составляет более 80% случаев третичного сифилиса. Аортит приводит к медленно прогрессирующему расширению аортального клапана и дуги аорты, что сопровождается нарушением функции аортального клапана и развитием аневризмы дуги аорты.

Нейросифилис может быть симптомным или бессимптомным. Симптомы нейросифилиса включают хроническую менинговаскулярную болезнь, спинную сухотку и генерализованную мозговую паренхиматозную болезнь, названную прогрессирующим параличом. Бессимптомный нейросифилис, составляющий приблизительно 30% случаев нейросифилиса, выявляют по плеоцитозу (увеличению числа клеток воспаления) спинномозговой жидкости пациента, повышенному содержанию белка или уменьшению уровня глюкозы.

В спинномозговой жидкости также могут быть обнаружены антитела к спирохетам, это наиболее чувствительный метод диагностики сифилиса. Антибиотики назначают на более длительный период времени, если спирохеты распространились по ЦНС, поэтому всех пациентов с третичным сифилисом следует тестировать на нейросифилис, даже если нет неврологических симптомов.

Доброкачественный третичный сифилис характеризуется формированием в различных органах гумм. Гуммы — узловатые образования, вероятно связанные с развитием реакции гиперчувствительности замедленного типа. Гуммы локализуются обычно в костях, на коже и слизистых оболочках верхних дыхательных путей и в полости рта, хотя может быть поражен любой орган. Вовлечение костей проявляется местной болью, отеком тканей, иногда патологическими переломами. Вовлечение кожи и слизистых оболочках может привести к образованию узлов или деструктивным язвенным поражениям (редко), которые могут быть похожи на злокачественные опухоли.

Гуммы в настоящее время наблюдаются очень редко в связи с использованием эффективных антибиотиков и возникают главным образом у больных СПИДом.

Стадии сифилиса

г) Врожденный сифилис. Этот вид сифилиса является результатом трансплацентарного распространения Т. pallidum от инфицированной беременной женщины к плоду. Трансплацентарное заражение плода наиболее часто происходит во время первичного или вторичного сифилиса, когда спирохеты в крови наиболее многочисленны. Поскольку проявления сифилиса у беременной могут отсутствовать, серологическое тестирование на сифилис обязательно для всех беременных. Неонатальную и перинатальную смерть ребенка регистрируют в 25% случаев врожденного сифилиса без лечения.

Врожденный сифилис подразделяют на ранний (инфантильный) и поздний (отсроченный) в зависимости от возраста манифестации (в первые 2 года жизни или позже). Ранний врожденный сифилис часто проявляется выделениями из носа и застойными явлениями (сопением) у новорожденного в первые несколько месяцев жизни. Шелушение кожи или буллезные высыпания могут привести к отторжению некротических масс, особенно на руках и ногах, а также вокруг рта и заднего прохода. Также характерны гепатомегалия и аномалии скелета. Почти у 50% детей с врожденным сифилисом без терапии наблюдаются поздние проявления.

Серологическая диагностика. В основе диагностики сифилиса лежат серологические методы, хотя также можно использовать микроскопические методы и ПЦР. Серологические методы заключаются в обнаружении антител к трепонемным и другим белкам, например антител к кардиолипину — фосфолипиду, присутствующему как в тканях организма-хозяина, так и в Т. pallidum. Эти антитела выявляют с использованием наборов для определения быстрого реагина плазмы и тестов VDRL (Venereal Disease Research Laboratory). Тесты, как правило, становятся положительными спустя 4-6 нед после инфицирования.

Таким образом, для ранней диагностики инфекции следует использовать иммунофлуоресцентный анализ отделяемого из твердого шанкра. Этот тест почти всегда положителен при вторичном сифилисе, но обычно становится отрицательными при третичном сифилисе. Тесты для определения быстрого реагина плазмы и VDRL используют для выявления скрытой формы сифилиса и контроля реакции на терапию, т.к. после успешного лечения тесты становятся отрицательными. Ложноположительные результаты теста VDRL весьма распространены и ассоциируются с определенными острыми инфекциями, системными заболеваниями соединительной ткани (например, системной красной волчанкой), наркоманией, беременностью, гипергаммаглобу-линемией любой природы и лепроматозной лепрой.

Трепонемные тесты (трепонемный флуоресцентный адсорбционный тест и проба микрогемагглютинации) позволяют обнаружить антитела, которые специфически реагируют с Т. pallidum. Эти тесты также становятся положительными спустя 4-6 нед после инфицирования, но в отличие от нетрепонемных тестов остаются положительным даже после успешного лечения, поэтому трепонемные тесты не рекомендуют в качестве основных для выявления скрытой формы заболевания (к тому же они значительно дороже, чем нетрепонем-ные). Трепонемные анализы обладают большей чувствительностью, чем нетрепонемные, но также могут давать ложноположительные результаты.

У пациентов, инфицированных одновременно сифилисом и ВИЧ, серологическая реакция может быть отсроченной, отсутствовать или быть усиленной (ложноположительные результаты). Тем не менее в большинстве случаев эти тесты остаются полезными в диагностике и контроле сифилиса даже у лиц, зараженных ВИЧ.

Твердый шанкр при сифилисе
Твердый шанкр на мошонке при сифилисе

Морфология. При первичном сифилисе твердый шанкр локализуется у мужчин на половом члене или мошонке в 70% случаев, а у женщин — на вульве или шейке матки в 50%. Твердый шанкр — твердая, красного цвета папула, возвышающаяся над поверхностью и имеющая размер до нескольких сантиметров в диаметре. После разрушения твердого шанкра образуется маленькая чистая язва. Индурация тканей, непосредственно прилежащих к эродированной коже, придает образованию вид, подобный кнопке, что является характерным признаком твердого шанкра.

При гистологическом исследовании трепонемы на поверхности язвы выявляют с помощью серебрения (например, окрашивания по Вартину-Старри) или иммунофлуоресцентного метода. Твердый шанкр содержит инфильтрат из плазматических клеток с рассеянными макрофагами и лимфоцитами, наблюдаются признаки пролиферативного эндартериита. Эндартериит, который начинается с активации и пролиферации эндотелиальных клеток и прогрессирует до фиброза интимы, наблюдается на всех стадиях сифилиса. Регионарные лимфатические узлы обычно увеличиваются в результате неспецифического острого или хронического лимфаденита с формированием воспалительного инфильтрата, богатого плазматическими клетками или гранулемами.

При вторичном сифилисе наблюдаются распространенные кожно-слизистые поражения в полости рта, на ладонях и подошвах ног. Высыпания часто состоят из отдельных красно-коричневых пятен менее 5 мм в диаметре, но также могут быть фолликулярными, пустулезными, кольцевыми или чешуйчатыми. Поражения в полости рта или влагалище содержат большое количество микроорганизмов. Гистологически в кожно-слизистых поражениях выявляют такой же инфильтрат из плазматических клеток и облитерирующий эндартери-ит, как в основании твердого шанкра, хотя воспаление часто менее интенсивно.

При третичном сифилисе наиболее часто поражаются аорта, ЦНС, печень, кости и яички. Аортит развивается вследствие эндартериита vasa vasorum в адвентиции и медии аорты. Окклюзия vasa vasorum заканчивается ишемией, некрозом и рубцеванием медии, приводя к утрате ее эластического каркаса. Таким же образом может происходить стеноз коронарных артерий, вызванный субинтимальным фиброзом, который может привести к ишемии миокарда. Морфологические и клинические симптомы сифилитического аортита обсуждены более подробно отдельной статье на сайте (просим пользоваться формой поиска выше). Нейросифилис может проявляться менинговаскулярным сифилисом, спинной сухоткой или прогрессирующим параличом.

Сифилитические гуммы — бело-серые образования эластической консистенции, солитарные или множественные, варьирующие по размеру от микроскопических поражений, напоминающих туберкулы, до крупных опухолеподобных масс. Гуммы локализуются во многих органах, но чаще всего в коже, подкожной ткани, костях и суставах. На этой стадии сифилиса происходит рубцевание печени в результате образования гумм (дольчатая печень). При гистологическом исследовании в центре гуммы выявляют коагулированный некроз, вокруг которого располагаются макрофаги и фибробласты в окружении большого количества мононуклеарных лейкоцитов, в основном плазматических клеток. В гуммах трепонем мало, что затрудняет их выявление.

Сыпь при врожденном сифилисе более выражена по сравнению с вторичным сифилисом взрослых. Это могут быть буллезные высыпания на коже ладоней и подошв ног вследствие отторжения некротизированного эпидермиса. Сифилитический остеохондрит и периостит обнаруживают во всех костях, но поражения носа и голеней наиболее выражены. Деструкция сошника, образующего заднюю часть носовой перегородки, вызывает западение переносицы и, позже, характерную седловидную деформацию носа. Периостит большеберцовой кости приводит к чрезмерному остеобразованию на передней поверхности кости (саблевидные голени). Также наблюдаются нарушения энхондрального остеогенеза. Эпифизы увеличиваются за счет чрезмерного роста хрящевой ткани, которая в виде разбросанных островков обнаруживается и в области метафиза.

При врожденном сифилисе часто поражается печень. Диффузный фиброз пронизывает печеночные дольки, разделяя печеночную паренхиму на мелкие гнезда, что сопровождается характерной лимфоплаз-моцитарной инфильтрацией и сосудистыми изменениями. В ряде случаев в печени обнаруживаются гуммы, даже при ранней форме заболевания. В легких может наблюдаться диффузный интерстициальный фиброз. При сифилисе легкие мертворожденных детей кажутся бледными и безвоздушными (белая пневмония). Генерализация заболевания с развитием спирохетемии может приводить к диффузному интерстициальному воспалению в любом другом органе (например, в поджелудочной железе, почках, сердце, селезенке, тимусе, эндокринных органах и ЦНС).

Поздние проявления врожденного сифилиса составляют отличительную триаду: паренхиматозный кератит, зубы Хатчинсона и глухота. Кроме паренхиматозного кератита офтальмологические нарушения включают хориоидит и патологическую пигментацию сетчатки. Зубы Хатчинсона — это маленькие резцы, внешне похожие на отвертку или штифт, часто с вырезками в эмали. Глухота в связи с поражением VIII пары черепномозговых нервов и атрофия зрительного нерва являются следствием менинговаскулярного сифилиса.

Печень при третичном сифилисе
Дольчатая печень при третичном сифилисе.
Окрашивание трихромом выявляет в ткани печени гумму (голубой цвет).

Патогенез. Отсутствуют удовлетворяющие экспериментальные модели сифилиса на животных. Кроме того, Т. pallidum не удается вырастить в культуре из-за недостаточности генов для синтеза нуклеотидов, а также жирных кислот и большинства аминокислот. В результате скудные знания о патогенезе сифилиса базируются главным образом на наблюдениях течения заболевания у людей.

Пролиферативный эндартериит встречается на всех стадиях сифилиса. Патофизиология эндартериита неизвестна, хотя наличие малого количества трепонем и интенсивность воспалительного инфильтрата позволяют предположить, что в развитии этих поражений главную роль играет иммунный ответ. Независимо от механизмов патогенеза значительная часть патологических изменений при сифилисе, прежде всего сифилитический аортит, могут быть отнесены к патологии сосудистого русла.

Иммунный ответ на Т. pallidum, с одной стороны, способствует снижению бактериальной нагрузки, а с другой стороны, играет центральную роль в патогенезе болезни. Т-лимфоциты инфильтрата, при твердом шанкре являющиеся Тh1-клетками, предположительно активируют макрофаги, что может закончиться смертью микроорганизмов и устранением местного очага инфекции. Несмотря на то что в воспалительных инфильтратах при сифилисе присутствует большое количество плазматических клеток и в крови относительно рано появляются трепонемоспецифические антитела, ответ антител не устраняет инфекцию. Вероятно, наружная мембрана Т. pallidum защищает бактерии от антител. Механизм этого эффекта еще до конца не понят, может быть, мембрана микроорганизма содержит малое количество белков либо покрыта белками организма-хозяина. В итоге иммунный ответ неадекватен, что приводит к генерализации и персистированию спирохет и развитию вторичного и третичного сифилиса.

Нужно отметить, что антибиотикотерапия сифилиса у больных с высокой бактериальной нагрузкой может вызвать массивный выброс эндотоксинов и, соответственно, продукцию большого количества цитокинов, что проявляется высокой температурой, ознобами, гипотензией и лейкопенией. Этот синдром, названный реакцией Яриша-Герксгеймера, наблюдается не только при сифилисе, но и при других болезнях, вызванных спирохетами, например болезни Лайма, и может быть ошибочно принят за лекарственно-индуцированную реакцию гиперчувствительности.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Патогенез и морфология возвратного тифа"

Оглавление темы "Патогенез инфекций":
  1. Клиника туберкулеза и его формы
  2. Морфология туберкулеза и его патологическая анатомия
  3. Патогенез и морфология инфекции Mycobacterium avium-intracellulare
  4. Патогенез и морфология лепры (болезни Хансена)
  5. Патогенез и морфология сифилиса
  6. Патогенез и морфология возвратного тифа
  7. Патогенез и морфология болезни Лайма
  8. Патогенез и морфология анаэробных абсцессов
  9. Патогенез и морфология клостридиальной инфекции
  10. Патогенез и морфология хламидийной инфекции

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: