Механизмы развития (патогенез) фенилкетонурии

Фенилкетонурия (ФКУ) характеризуется нарушением метаболизма фенилаланина, в результате развивается гиперфенилаланинемия. Фенилкетонурия (ФКУ) — аутосомно-рецессивное заболевание, в большинстве случаев вызванное биаллельными мутациями гена, кодирующего фермент фенилаланингидроксилазу.

Разнообразие клинических проявлений подчеркивает сложность генетических процессов, лежащих в основе даже классических менделевских заболеваний, например фенилкетонурия (ФКУ). Во всем мире идентифицировано более 500 ассоциированных с заболеванием аллелей гена РАН. Каждая мутация приводит к изменению активности фермента от 0 до 50% от нормального значения. Степень фенилаланинемии и фенотипические проявления обратно пропорциональны остаточной активности фермента.

Дети, у которых генетические мутации привели к полному прекращению действия фенилаланингидроксилазы, имеют классическую картину фенилкетонурии (ФКУ), а при сохранении активности фермента хотя бы на уровне 6% проявления болезни более мягкие. Кроме того, некоторые мутации обусловливают лишь небольшой подъем уровня фенилаланина в крови без ассоциации с неврологическими нарушениями. Описанное состояние, называемое доброкачественной гиперфенилаланинемией, важно уметь распознавать, т.к. скрининговые тесты могут быть положительными даже в отсутствие характерных признаков классической фенилкетонурии (ФКУ).

Измерение сывороточного фенилаланина позволяет дифференцировать классическую ФКУ, для которой характерна концентрация фенилаланина в крови выше 600 мкмоль/л, и доброкачественную гиперфенилаланинемию (для сравнения: нормальная концентрация фенилаланина — 120 мкмоль/л).

Биохимическая основа фенилкетонурии (ФКУ) — неспособность превращения фенилаланина в тирозин. Для синтеза необходимых белков организму здорового ребенка нужно менее 50% получаемого с пищей фенилаланина. Остальная часть аминокислоты превращается в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы в печени с помощью сложных метаболических реакций, в которых помимо фенилаланингидроксилазы участвуют кофактор тетрагидробиоптерин (ВН4) и фермент дигидроптеридинредуктаза.

Неонатальная гиперфенилаланинемия может быть вызвана нарушениями любого из этих компонентов, но 98% случаев обусловлены дисфункцией системы фенилаланингидроксилазы и лишь 2% — нарушениями синтеза или рециркуляции ВН4. ВН4 является не только кофактором для фенилаланингидроксилазы, но также участвует в гидроксилировании тирозина и триптофана. Сопутствующие дефекты ВН4 нарушают синтез нейромедиаторов. В результате у пациентов с нарушением рециркуляции ВН4 сохраняются неврологические поражения, несмотря на нормализацию уровня фенилаланина. Хотя такие пациенты составляют меньшинство, диагностика такого варианта ФКУ важна, т.к. неврологические поражения не могут быть устранены посредством диетического контроля уровня фенилаланина.

Система фенилаланингидроксилазы

Дети с классической ФКУ имеют тяжелый дефицит фенилаланингидроксилазы, что приводит к гиперфенилаланинемии и ассоциированным с нею патологиям органов. В связи с блокадой метаболизма фенилаланина включаются дополнительные механизмы, приводящие к образованию промежуточных метаболитов — фенилпуревой кислоты, фенилмолочной кислоты, фенилацетиловой кислоты, о-гидроксифенилацетиловой кислоты, которые в больших количествах выводятся с мочой. Некоторые из этих патологических метаболитов экскретируются через пот, особенно фенилацетиловая кислота, в результате от больного начинает пахнуть «мышами» или «плесенью».

Считается, что при ФКУ избыточный фенилаланин и его метаболиты вызывают повреждение головного мозга. Новорожденные с ФКУ нормальны при рождении, но в течение нескольких недель повышается уровень фенилаланина в сыворотке, что тормозит развитие мозга. Обычно на 6-м месяце жизни становится очевидна тяжелая умственная отсталость; менее 4% детей с ФКУ без лечения имеют 10 от 50 до 60. Около 35% таких детей никогда не смогут ходить, а 65% не смогут говорить. Олигофрению часто сопровождают припадки и другие неврологические патологии, уменьшение пигментации кожи и волос, экзема.

Гиперфенилаланинемии и последующей умственной отсталости можно избежать, ограничивая потребление фенилаланина с пищей с самого начала жизни. Следовательно, необходимо проводить скрининговый анализ на ФКУ непосредственно сразу после родов.

Многие женщины с ФКУ с диетическим контролем заболевания в первые недели после рождения не имеют клинических проявлений заболевания и доживают до детородного возраста. Однако если они прекращают соблюдать диету, уровень фенилаланина в крови сразу повышается. Среди детей, рожденных такими матерями, 75-90% имеют умственную отсталость и микроцефалию, 15% — врожденные пороки сердца (даже если младенцы являются гетерозиготными). Этот синдром, названный материнской ФКУ, — результат тератогенного действия фенилаланина и его метаболитов, которые проникают через плаценту и поражают органы плода во время их развития.

Наличие и тяжесть аномалий плода строго коррелируют с уровнем фенилаланина у матери, таким образом ограничение его поступления с пищей перед зачатием и на протяжении всей беременности строго обязательно.

Ограничение потребления фенилаланина достаточно успешно уменьшает проявления заболевания и предотвращает развитие умственной отсталости, однако существуют проблемы с адаптацией больного в дальнейшей жизни (снижение уровня умственного и поведенческого статуса), а также с дисбалансом метаболизма, касающегося обмена жирных кислот, липидов и неорганических соединений. В субпопуляции пациентов с миссенс-мутацией РАН наблюдается реакция на терапевтическое введение ВН4 (50% мутаций РАН).

При отсутствии первичной патологии ВН4 вероятно, что этот кофактор действует как «молекулярный шаперон», предотвращающий деградацию неправильно свернутого белка фенилаланингидроксилазы. Главной целью остается устойчивое восстановление активности фенилаланингидроксилазы с помощью генотерапии; исследования на животных моделях ФКУ дают обнадеживающие результаты.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) галактоземии"

Оглавление темы "Патогенез врожденных болезней":
  1. Механизмы развития (патогенез) некротизирующего энтероколита
  2. Причины и механизмы развития перинатальных инфекций
  3. Причины и патогенез иммунной водянки плода
  4. Патогенез и морфология неиммунной водянки плода
  5. Признаки врожденных нарушений метаболизма
  6. Механизмы развития (патогенез) фенилкетонурии
  7. Механизмы развития (патогенез) галактоземии
  8. Механизмы развития (патогенез) кистозного фиброза - муковисцидоза
  9. Морфология кистозного фиброза - муковисцидоза
  10. Клиника и критерии диагностики кистозного фиброза - муковисцидоза
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.