Механизмы развития сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)

Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (агаммаглобулинемия Брутона) представляет собой одну из наиболее частых форм первичных иммунодефицитов. Она характеризуется отсутствием дифференцировки предшественников В-клеток (про-В-клеток и пре-В-клеток) в зрелые В-клетки.

В процессе нормального созревания В-клеток в костном мозге вначале перестраиваются гены тяжелых цепей Ig в пре-В-клетках, затем эти цепи экспрессируются на клеточной поверхности в ассоциации с «суррогатной» легкой цепью, где генерируют сигналы, индуцирующие перестройку генов легких цепей Ig и дальнейшее созревание.

Необходимость Ig-инициированных сигналов представляет собой механизм контроля качества, обеспечивающий процесс созревания лишь в том случае, если экспрессированы функциональные Ig-белки. Сцепленную с Х-хромосомой агаммаглобулинемию вызывают мутации гена цитоплазматической тирозинкиназы, называемой тирозинкиназой Брутона (Btk); кодирующий ее ген расположен в длинном плече Х-хромососы (Xq21.22).

Тирозинкиназа Брутона (протеинтирозинкиназа, ассоциированная с Ig-рецепторным комплексом пре-В-клеток и зрелых В-клеток) необходима для передачи сигналов от рецептора. В случае мутации пре-В-клеточный рецептор утрачивает способность передавать сигналы и созревание клеток останавливается на этой стадии.

Поскольку легкие цепи не образуются, сборка полной молекулы антигенного рецептора (содержащей тяжелую и легкую цепи Ig) не происходит и она не транспортируется на клеточную мембрану.

Генетика сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)

Сцепленное с Х-хромосомой заболевание почти всегда встречается у мальчиков, однако описаны спорадические случаи его развития у девочек. Вероятно, это обусловлено мутациями некоторых других генов, функционирующих таким же образом. Заболевание обычно не проявляется до 6-месячного возраста, когда у ребенка истощается запас Ig, полученных от матери.

В большинстве случаев у детей с этим иммунным дефектом возникают рецидивирующие инфекции дыхательных путей, например острый и хронический фарингит, синусит, бронхит и пневмония. Почти всегда возбудителями являются Н. influenzae, S. pneumoniae или S. aureus. В нормальных условиях эти микроорганизмы опсонизируются антителами и элиминируются фагоцитами.

Поскольку антитела играют важную роль в нейтрализации вирусов, присутствующих в кровотоке, секретах слизистых оболочек или передающихся от одной клетки другой, индивиды с этим заболеванием чувствительны также к вирусным инфекциям, особенно вызываемым энтеровирусами (эховирусом, полиовирусом и вирусом Коксаки). Эти вирусы инфицируют ЖКТ и отсюда могут через кровь проникать в нервную систему, поэтому иммунизация живым полиовирусом сопряжена с риском паралитического полиомиелита, а эховирус может вызвать фатальный энцефалит.

По той же причине G. lamblia (простейшее, обитающее в кишечнике, действие которого в обычных условиях нейтрализуют секретируемые IgA-антитела) способна вызвать у лиц с иммунодефицитом персистирующую инфекцию. Однако в целом при интактном Т-клеточном иммунитете организм успешно противостоит большинству внутриклеточных вирусных, грибковых и протозойных инфекций.

Классическая форма этого заболевания характеризуется следующими признаками:
- В-клетки в крови отсутствуют, или их число заметно уменьшено; уровень Ig всех классов в сыворотке снижен. В костном мозге обнаруживается нормальное число пре-В-клеток, экспрессирующих маркер В-клеточной линии CD 19, но не мембранный Ig;
- герминативные центры лимфоузлов, пейеровых бляшек, аппендикса и миндалин недоразвиты;
- плазматические клетки в организме отсутствуют;
- опосредуемые Т-клетками реакции протекают нормально.

Частота аутоиммунных расстройств, например артрита и дерматомиозита, повышена (35%), что является парадоксальным при иммунодефиците. Возможно, эти аутоиммунные расстройства вызваны утратой аутотолерантности, что и приводит к развитию аутоиммунитета. В индукции воспалительных реакций могут играть определенную роль и хронические инфекции, ассоциированные с иммунодефицитом.

Лечение сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии заключается в заместительной Ig-терапии. В прошлом большинство пациентов погибало от инфекций в раннем или более позднем детстве, сейчас благодаря профилактической внутривенной Ig-терапии большинство пациентов доживают до зрелого возраста.

Патогенез первичных иммунодефицитов
Упрощенная схема развития лимфоцитов, на которой показаны этапы развития, нарушенные при некоторых первичных иммунодефицитах.
Для некоторых расстройств в скобках указан ответственный за них ген.
ADA — аденозиндезаминаза; AID — дезаминаза, индуцированная активацией; CD40L — лиганд CD40 (известный также как CD154);
Ig — иммуноглобулин; МНС — главный комплекс гистосовместимости; TCR — Т-клеточный рецептор; ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития общего вариабельного иммунодефицита"

Оглавление темы "Болезни иммунной системы":
  1. Причины и механизмы развития склеродермии (системного склероза)
  2. Морфология склеродермии (системного склероза)
  3. Клиника склеродермии (системного склероза)
  4. Механизмы отторжения трансплантатов органов
  5. Механизмы отторжения трансплантата почки
  6. Механизмы отторжения трансплантата костного мозга
  7. Первичные иммунодефициты и их характеристика
  8. Механизмы развития сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)
  9. Механизмы развития общего вариабельного иммунодефицита
  10. Механизмы развития изолированного дефицита иммуноглобулина А (IgA)

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: