Механизмы развития сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)
Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (агаммаглобулинемия Брутона) представляет собой одну из наиболее частых форм первичных иммунодефицитов. Она характеризуется отсутствием дифференцировки предшественников В-клеток (про-В-клеток и пре-В-клеток) в зрелые В-клетки.
В процессе нормального созревания В-клеток в костном мозге вначале перестраиваются гены тяжелых цепей Ig в пре-В-клетках, затем эти цепи экспрессируются на клеточной поверхности в ассоциации с «суррогатной» легкой цепью, где генерируют сигналы, индуцирующие перестройку генов легких цепей Ig и дальнейшее созревание.
Необходимость Ig-инициированных сигналов представляет собой механизм контроля качества, обеспечивающий процесс созревания лишь в том случае, если экспрессированы функциональные Ig-белки. Сцепленную с Х-хромосомой агаммаглобулинемию вызывают мутации гена цитоплазматической тирозинкиназы, называемой тирозинкиназой Брутона (Btk); кодирующий ее ген расположен в длинном плече Х-хромососы (Xq21.22).
Тирозинкиназа Брутона (протеинтирозинкиназа, ассоциированная с Ig-рецепторным комплексом пре-В-клеток и зрелых В-клеток) необходима для передачи сигналов от рецептора. В случае мутации пре-В-клеточный рецептор утрачивает способность передавать сигналы и созревание клеток останавливается на этой стадии.
Поскольку легкие цепи не образуются, сборка полной молекулы антигенного рецептора (содержащей тяжелую и легкую цепи Ig) не происходит и она не транспортируется на клеточную мембрану.
Сцепленное с Х-хромосомой заболевание почти всегда встречается у мальчиков, однако описаны спорадические случаи его развития у девочек. Вероятно, это обусловлено мутациями некоторых других генов, функционирующих таким же образом. Заболевание обычно не проявляется до 6-месячного возраста, когда у ребенка истощается запас Ig, полученных от матери.
В большинстве случаев у детей с этим иммунным дефектом возникают рецидивирующие инфекции дыхательных путей, например острый и хронический фарингит, синусит, бронхит и пневмония. Почти всегда возбудителями являются Н. influenzae, S. pneumoniae или S. aureus. В нормальных условиях эти микроорганизмы опсонизируются антителами и элиминируются фагоцитами.
Поскольку антитела играют важную роль в нейтрализации вирусов, присутствующих в кровотоке, секретах слизистых оболочек или передающихся от одной клетки другой, индивиды с этим заболеванием чувствительны также к вирусным инфекциям, особенно вызываемым энтеровирусами (эховирусом, полиовирусом и вирусом Коксаки). Эти вирусы инфицируют ЖКТ и отсюда могут через кровь проникать в нервную систему, поэтому иммунизация живым полиовирусом сопряжена с риском паралитического полиомиелита, а эховирус может вызвать фатальный энцефалит.
По той же причине G. lamblia (простейшее, обитающее в кишечнике, действие которого в обычных условиях нейтрализуют секретируемые IgA-антитела) способна вызвать у лиц с иммунодефицитом персистирующую инфекцию. Однако в целом при интактном Т-клеточном иммунитете организм успешно противостоит большинству внутриклеточных вирусных, грибковых и протозойных инфекций.
Классическая форма этого заболевания характеризуется следующими признаками:
- В-клетки в крови отсутствуют, или их число заметно уменьшено; уровень Ig всех классов в сыворотке снижен. В костном мозге обнаруживается нормальное число пре-В-клеток, экспрессирующих маркер В-клеточной линии CD 19, но не мембранный Ig;
- герминативные центры лимфоузлов, пейеровых бляшек, аппендикса и миндалин недоразвиты;
- плазматические клетки в организме отсутствуют;
- опосредуемые Т-клетками реакции протекают нормально.
Частота аутоиммунных расстройств, например артрита и дерматомиозита, повышена (35%), что является парадоксальным при иммунодефиците. Возможно, эти аутоиммунные расстройства вызваны утратой аутотолерантности, что и приводит к развитию аутоиммунитета. В индукции воспалительных реакций могут играть определенную роль и хронические инфекции, ассоциированные с иммунодефицитом.
Лечение сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии заключается в заместительной Ig-терапии. В прошлом большинство пациентов погибало от инфекций в раннем или более позднем детстве, сейчас благодаря профилактической внутривенной Ig-терапии большинство пациентов доживают до зрелого возраста.
Для некоторых расстройств в скобках указан ответственный за них ген.
ADA — аденозиндезаминаза; AID — дезаминаза, индуцированная активацией; CD40L — лиганд CD40 (известный также как CD154);
Ig — иммуноглобулин; МНС — главный комплекс гистосовместимости; TCR — Т-клеточный рецептор; ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития общего вариабельного иммунодефицита"
Оглавление темы "Болезни иммунной системы":- Причины и механизмы развития склеродермии (системного склероза)
- Морфология склеродермии (системного склероза)
- Клиника склеродермии (системного склероза)
- Механизмы отторжения трансплантатов органов
- Механизмы отторжения трансплантата почки
- Механизмы отторжения трансплантата костного мозга
- Первичные иммунодефициты и их характеристика
- Механизмы развития сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)
- Механизмы развития общего вариабельного иммунодефицита
- Механизмы развития изолированного дефицита иммуноглобулина А (IgA)