Опухоли при СПИДе и ВИЧ-инфекции

У пациентов со СПИДом часто возникают опухоли, особенно саркома Капоши, неходжкинская В-клеточная лимфома, рак шейки матки у женщин и рак анальной области у мужчин. Подсчитано, что у 25-40% ВИЧ-инфицированных пациентов без терапии со временем развивается злокачественное новообразование.

Все эти опухоли, как полагают, вызваны онкогенными ДНК-вирусами, т.е. герпес-вирусом саркомы Капоши (KSHV), EBV (В-клеточная лимфома) и HPV (карцинома шейки матки и анальной области). Даже у здоровых людей любой из этих вирусов способен вызвать инфекцию, остающуюся латентной, если иммунная система функционирует нормально.

Повышенный риск развития опухолей при СПИДе существует главным образом вследствие реактивации вирусов и неспособности организма больного сдерживать развитие инфекции, а также из-за ослабления противоопухолевого иммунитета.

а) Саркома Капоши. Эта сосудистая опухоль, в обычных условиях встречающаяся редко, — наиболее часто регистрируемая опухоль у больных СПИДом. Морфология саркомы Капоши и ее возникновение у пациентов, не инфицированных ВИЧ, описаны в отдельной статье на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска по сайту выше).

В начале эпидемии СПИДа до 30% гомо- или бисексуальных мужчин имели саркому Капоши, однако в последние годы с введением HAART наблюдается заметное уменьшение ее частоты — с 15 случаев на 1000 пациентов до менее 5 случаев.

Поражение при саркоме Капоши характеризуется пролиферацией веретенообразных клеток, экспрессирующих маркеры как эндотелиальных (сосудистых или лимфатических) клеток, так и клеток гладких мышц. В изобилии также присутствуют щелевидные сосудистые пространства, указывающие на то, что источником патологии могут быть примитивные мезенхимальные предшественники сосудистых каналов. Кроме того, при саркоме Капоши обнаруживаются хронические воспалительные клеточные инфильтраты.

Многие признаки саркомы Капоши свидетельствуют о том, что она не относится к злокачественным опухолям (несмотря на свое зловещее название). Так, веретенообразные клетки при многих саркомах Капоши имеют поликлональный или олигоклональный характер, хотя в запущенных случаях иногда становятся моноклональными. Веретенообразные клетки часто являются диплоидными, которым для пролиферации необходимы факторы роста.

Когда веретенообразные клетки имплантируют иммунодефицитным мышам, опухоль не образуется, но кратковременно индуцируется образование новых кровеносных сосудов, прерываемых щелевидными пространствами, и воспалительных инфильтратов в окружающих тканях. Эти элементы напоминают признаки саркомы Капоши человека, однако имеют мышиное происхождение, и, когда элиминируются клетки саркомы Капоши человека, воспалительные и неоваскулярные элементы также регрессируют.

Патогенез саркомы Капоши
Патогенез саркомы Калоши.
Предполагаемая роль ВИН, герпес-вируса саркомы Капоши (KSHV) и цитокинов в развитии саркомы Капоши.
Цитокины образуются мезенхимальными клетками, инфицированными KSHV, или ВИЧ-инфицированными клетками CD4+.
В-клетки также могут быть инфицированы KSHV; вероятно, эти клетки связаны с лимфомами полостей тела, а также ассоциированы с KSHV-инфекцией, однако их роль при саркоме Капоши неясна.
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека.

Существующая модель патогенеза саркомы Капоши, основанная на этих наблюдениях, заключается в том, что веретенообразные клетки продуцируют провоспалительные и ангиогенные факторы, которые мобилизуют воспалительные и неоваскулярные элементы, и последние секвестрируют факторы, способствующие выживаемости или росту веретенообразных клеток.

Однако что именно инициирует этот цикл? Существуют убедительные данные, что сам ВИЧ не является виновником и что саркому Капоши вызывает KSHV, называемый также герпес-вирусом человека 8-го типа (HHV-8). С помощью эпидемиологических и молекулярных исследований установлена связь между KSHV и развитием саркомы Капоши. ДНК KSHV обнаружена практически при всех саркомах Капоши, включая те опухоли, которые встречаются у ВИЧ-отрицательных лиц. KSHV локализован строго в веретенообразных клетках и вызывает преимущественно латентную инфекцию.

Однако для развития саркомы Капоши только KSHV-инфекции недостаточно, нужно участие кофакторов. При СПИДе в качестве такого фактора выступает ВИЧ. (Соответствующий кофактор при ВИЧ-отрицательной саркоме Капоши остается неизвестным.) Продолжается дискуссия о том, каким образом ВИЧ способствует развитию саркомы Капоши. Согласно простейшей модели, опосредованная ВИЧ иммуносупрессия дает возможность KSHV распространяться в организме-хозяине, получая доступ ко все большему числу веретенообразных клеток и направляя их по пути неконтролируемого роста.

Другая гипотеза заключается в том, что ВИЧ-инфицированные Т-клетки продуцируют цитокины или другие белки, способствующие пролиферации и выживаемости веретенообразных клеток. Ясно, что эти предположения не являются взаимоисключающими.

Также еще неизвестно, каким образом KSHV-инфекция приводит к развитию саркомы Капоши. Подобно другим герпес-вирусам, KSHV вызывает латентную инфекцию, во время которой образуется ряд белков, имеющих потенциальное значение в стимуляции пролиферации веретенообразных клеток и предотвращении апоптоза. К этим белкам относятся вирусный гомолог циклина D и различные ингибиторы р53. Такие белки могут давать латентно инфицированным клеткам преимущество в росте и выживаемости in vivo, стимулируя начало их пролиферации.

Кроме того, в небольшой субпопуляции клеток при саркоме Капоши происходит литическая вирусная репликация со смертью клеток и высвобождением прогени вируса. Литический цикл KSHV примечателен продукцией множества паракринных сигнальных молекул, включая вирусные гомологи цитокина IL-6 и различные хемокины. Возможно, последние играют существенную роль в индукции образования воспалительных инфильтратов, важного признака саркомы Капоши. Вклад вирусного IL-6 до сих пор неясен. Другой вирусный белок, продуцируемый во время литической инфекции, представляет собой конститутивно активный рецептор, связанный с G-белком.

Этот белок привлекает внимание, поскольку его экспрессия активирует высвобождение сосудистого эндотелиального фактора роста, способствующего ангиогенезу в окружающей ткани. Следует отметить, что экспрессия вирусного рецептора, связанного с G-белком, у трансгенных мышей приводит к образованию неоваскулярных пространств, отдаленно напоминающих таковые в саркоме Капоши. Таким образом, есть достаточные основания полагать, что и латентная, и литическая KSHV-инфекции вносят свой вклад в патогенез саркомы Капоши.

KSHV-инфекция не ограничена эндотелиальными клетками. Филогенетически вирус родственен подсемейству лимфотропных герпес-вирусов, соответственно его геном обнаруживается в В-клетках инфицированных индивидов. KSHV-инфекция у пациентов со СПИДом также связана с редкой В-клеточной лимфомой (называемой первичной лимфомой, связанной с полостями тела) и мультицентрической болезнью Кеслмена (В-клеточным лимфопролиферативным расстройством).

Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом, клинически отличается от спорадической формы. У ВИЧ-инфицированных индивидов опухоль обычно распространяется, поражая кожу, слизистые облочки, лимфоузлы и легкие. Эта опухоль имеет тенденцию к большей агрессивности, чем классическая саркома Капоши.

Саркома Капоши

б) Лимфомы. Ассоциированные со СПИДом лимфомы разделяют на 3 группы в зависимости от локализации: системные лимфомы, первичные лимфомы ЦНС и лимфомы, связанные с полостями тела. Системные лимфомы поражают лимфоузлы и участки внутренних органов вне лимфоузлов. Частота системных лимфом — 80% всех связанных со СПИДом лимфом. ЦНС является наиболее часто поражаемой областью вне лимфоузлов, за ней следует ЖКТ, реже опухоль возникает практически в любом другом месте, включая глазницы, слюнные железы и легкие.

Подавляющее большинство таких лимфом представляют собой агрессивные В-клеточные опухоли, выявляемые на поздней стадии. ЦНС, помимо поражения системными неходжкинскими лимфомами, является также местом первичной локализации лимфоматоза у 20% пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых возникла лимфома. Первичную лимфому ЦНС регистрируют у пациентов со СПИДом в 1000 раз чаще, чем в общей популяции. Лимфомы, связанные с полостями тела, встречаются редко, однако привлекают внимание необычным проявлением в виде плевральных, перитонеальных и перикардиальных выпотов.

В основе патогенеза В-клеточных лимфом, ассоциированных со СПИДом, лежит, вероятно, длительная поликлональная активация В-клеток, вследствие чего появляются моноклональные или олигоклональные В-клеточные популяции. Предполагают, что в ходе безудержной пролиферации в некоторых клонах происходят мутации или хромосомные транслокации, затрагивающие онкогены или гены-супрессоры опухолей, с последующей неопластической трансформацией (см. главу 7). Есть морфологические данные об активации В-клеток в лимфоузлах; считают, что такая стимуляция В-клеток является многофакторным процессом.

У пациентов со СПИДом отмечаются высокие уровни различных цитокинов, некоторые из них, включая IL-6, являются факторами роста В-клеток. Кроме того, играет определенную роль EBV, известный как поликлональный В-клеточный митоген. 50% системных В-клеточных лимфом и практически все лимфомы, первично возникшие в ЦНС, латентно инфицированы.

Другим признаком, указывающим на инфекцию EBV, служит волосистая лейкоплакия полости рта (белые пятна на языке), возникающая в результате индуцированной EBV плоскоклеточной пролиферации слизистой оболочки рта. Если методом молекулярного футпринтинга EBV не определяется, вероятно, поликлональную активацию В-клеток инициировали другие вирусы и микробы. Отсутствуют доказательства того, что сам ВИЧ способен вызывать неопластическую трансформацию. Редкие эффузионные лимфомы, связанные с полостями тела, постоянно латентно инфицированы KSHV.

В результате увеличения продолжительности жизни пациентов со СПИДом количество лиц с неходжкинской лимфомой неуклонно растет. Считают, что у 6% всех пациентов со СПИДом в течение жизни развивается лимфома. Таким образом, риск возникновения неходжкинской лимфомы среди пациентов со СПИДом в ~ 120 раз выше, чем в общей популяции. В отличие от саркомы Капоши иммунодефицит здесь прочно занял центральное место как предрасполагающий фактор. Предположительно пациенты с числом Т-клеток CD4+ менее 50 в 1 мкл относятся к группе крайне высокого риска.

в) Другие опухоли. У пациентов со СПИДом также повышена частота карциномы шейки матки и анальной области. Вероятно, это обусловлено реактивацией латентной инфекции, вызванной HPV, в результате иммуносупрессии. Считают, что этот вирус тесно связан с плоскоклеточной карциномой шейки матки и предшествующими ей дисплазией шейки матки и карциномой in situ. Ассоциированную с HPV цервикальную дисплазию регистрируют у ВИЧ-инфицированных женщин в 10 раз чаще, чем у неинфицированных женщин, поэтому гинекологическое исследование должно быть частью рутинного обследования ВИЧ-инфицированных женщин.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Болезни ЦНС при СПИДе"

Оглавление темы "Болезни иммунной системы":
  1. Патогенез поражений нервной системы при ВИЧ
  2. Патогенез и течение ВИЧ-инфекции
  3. Клиника СПИДа - оппортунистические инфекции
  4. Опухоли при СПИДе и ВИЧ-инфекции
  5. Болезни ЦНС при СПИДе
  6. Влияние лечения ВИЧ на его течение
  7. Морфология ВИЧ
  8. Амилоидоз и свойства амилоидных белков
  9. Механизмы развития амилоидоза
  10. Классификация амилоидоза

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: