Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Эпизодическая или индуцированная гемолитическая анемия

Недостаточность Г-6-ФДГ является самым важным нарушением гексозомонофосфатного пути, ответственным за два клинически значимых синдрома: эпизодическая гемолитическая анемия, провоцируемая инфекциями, определенными лекарствами или, в редких случаях, употреблением в пищу некоторых сортов бобовых, и спонтанная хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия.

В мире зарегистрировано 200 млн людей с этим Х-сцепленным дефицитом фермента; он является примером сбалансированного полиморфизма, который характеризуется эволюционным преимуществом устойчивости гетерозиготных женщин к тропической малярии, которое перевешивает незначительные негативные эффекты, наблюдаемые у зараженных гемизиготных мужчин.

Дефицит вызывается наследованием любого из множества аномальных аллелей гена, ответственных за синтез молекулы Г-6-ФДГ. Идентифицировано минимум 90 мутаций гена G6PD. Некоторые из них, вызывающие эпизодический и хронический гемолиз, показаны на рис. 556.2. Более легкие проявления связаны с мутациями около аминного конца молекулы Г-6-ФДГ, а хроническая несфероцитарная анемия — с мутациями в участке карбоксильного конца.

Нормальный фермент, обнаруживаемый у большей части населения, обозначается Г-6-ФДГ В+. Для афроамериканцев нормальным вариантом является Г-6-ФДГ А+. Более 100 вариантов Г-6-ФДГ обусловливают широкий спектр проявлений гемолитической болезни.

Г-6-ФДГ является ключевым ферментом в гексозомонофосфатном шунте метаболизма глюкозы; он катализирует превращение Г-6-Ф в 6-фосфоглюкуроновую кислоту (6-ФГ). В этом процессе образуется НАДФ-Н, который необходим для поддерживания глутатиона в восстановленном состоянии, т. е. GSSG —> GSH. Глутатион присутствует в эритроцитах в миллимольном количестве и нейтрализует агенты, которые потенциально окисляют гемоглобин или компоненты мембраны эритроцита.

Если не поддерживается восстановленное состояние глутатиона, при котором удаляются кислородные радикалы, образуемые препаратами-окислителями, то гемоглобин преципитирует с образованием телец Гейнца, вызывающих критическое разрушение мембраны. Преципитация гемоглобина и повреждение эритроцитарной мембраны приводят к преждевременному разрушению эритроцита или к гемолизу.

Синтез Г-6-ФДГ в эритроцитах определяется геном на Х-хромосоме. Следовательно, заболевания, связанные с поражением этого фермента, чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Примерно 13 % мужского афроамериканского населения имеет мутантный фермент (Г-б-ФДГ А-), результатом чего является снижение активности Г-б-ФДГ в эритроцитах до 5-15 % нормы. У итальянцев, греков и других жителей Средиземноморья, Среднего Востока, у африканцев и азиатов наиболее распространенным (5-40 % населения) является В- вариант Г-б-ФДГ (Г-б-ФДГ Средиземноморского типа).

В этих вариантах активность Г-6-ФДГ у гомозиготных женщин и гемизиготных мужчин составляет менее 5 % нормы. У гетерозиготных женщин наблюдается промежуточная активность фермента; как пример произвольной инактивации Х-хромосомы (по гипотезе Лайона (Lyon)) у них присутствуют две популяции эритроцитов: одна нормальная, а другая с дефицитом активности Г-6-ФДГ. У большей части гетерозиготные женщин не наблюдается клинически выраженного гемолиза после приема лекарств окислительного действия. В редких случаях большая часть эритроцитов у гетерозиготных женщин имеет дефицит Г-6-ФДГ в результате произвольной инактиваций" нормальной Х-хромосомы.

Отмечается значительная вариабельность дефекта у разных расовых групп. Например, у американцев африканского происхождения дефект выражен не так сильно, как у американцев европейского происхождения. У афроамериканцев электрофоретически определяемый вариант фермента нестабилен in vivo и его активность снижается с возрастом циркулирующего эритроцита. Ферментная активность эритроцитов, содержащих вариантный фермент (Г-6-ФДГ В-), у американцев европейского происхождения очень низкая и часто составляет менее 1 % нормальной активности остальных эритроцитов. Третий распространенный мутантный фермент со значительно сниженной активностью (Г-6-ФДГ Canton) встречается у 5 % китайского населения.
Большая группа других редких вариантов ферментов ассоциируется с медикаментозно-индуцированным гемолизом.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Диагностика и лечение анемии при недостатке глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)"

Оглавление темы "Анемии у детей":