Молекулы MHC - система презентации пептидов при приобретенном иммунном ответе

Поскольку молекулы MHC играют фундаментальную роль в распознавании антигенов Т-клетками и ассоциированы со многими аутоиммунными заболеваниями, необходимо дать краткий обзор структуры и функции этих молекул.

Молекулы MHC были открыты как продукты генов, вызывающие отторжение трансплантированных органов. Эти молекулы получили свое название, как только стало ясно, что они обусловливают тканевую совместимость между индивидами. Физиологическая функция молекул МНС заключается в презентации пептидных фрагментов белков для распознавания их антигенспецифическими Т-клетками.

У человека гены, кодирующие основные молекулы гистосовместимости, образуют кластер, занимающий небольшой участок в 6-й хромосоме, называемый главным комплексом гистосовместимости. Кодируемые этими генами антигены составляют комплекс лейкоцитарных антигенов человека (HLA), названный так потому, что впервые эти антигены были обнаружены на лейкоцитах с помощью специфических антисывороток.

Комплекс HLA высокополиморфен, т.е. в популяции существует множество аллелей каждого МНС-гена и каждый индивид наследует одну серию этих аллелей, отличающихся от аллелей большинства других индивидов. Как будет показано далее, это обстоятельство создает существенное препятствие при трансплантации органов.

В зависимости от структуры, клеточного распределения и функций продукты МНС-генов делят на группы.

а) Молекулы МНС класса I. Экспрессируются всеми ядросодержащими клетками и тромбоцитами. Их кодируют три тесно сцепленных локуса — HLA-A, HLA-B и HLA-С. Каждая молекула МНС класса I представляет собой гетеродимер, состоящий из полиморфной a-цепи (тяжелая цепь, 44 кДа), нековалентно связанной с неполиморфным пептидом меньшего размера (12 кДа) — b2-микроглобулином, который кодирован вне МНС. Внеклеточная область a-цепи разделена на три домена — а1, а2 и а3.

Исследование кристаллической структуры молекул МНС класса I выявило, что а1- и а2-домены образуют полость, где связывается пептид. Полиморфные остатки располагаются на боковых сторонах и в области пептид-связывающей полости; различное их расположение объясняет, почему разные аллели класса I связывают различные пептиды.

Молекулы МНС класса I презентируют пептиды, образующиеся из белков, например вирусные антигены, которые локализуются в цитоплазме и обычно продуцируются внутри клетки. Ассоциированые с молекулами МНС класса I пептиды распознаются лимфоцитами CD8+. Цитоплазматические белки расщепляются в протеасомах, и пептиды транспортируются в эндоплазматический ретикулум, где они связываются с вновь синтезированными молекулами МНС класса I.

Связанные с пептидами молекулы МНС также связываются с b2-микроглобулином, образуя стабильный тример, который транспортируется на клеточную поверхность. Неполиморфный а3-домен молекул МНС класса I имеет участок, связывающийся с молекулой CD8, поэтому комплексы пептид-МНС класса I распознаются Т-клетками CD8+, которые функционируют как цитотоксические Т-лимфоциты. В этом взаимодействии TCR распознает комплекс пептид-МНС, а молекула CD8, действуя как корецептор, связывается с тяжелыми цепями класса I.

Так цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ распознают пептиды, образующиеся из присутствующих в цитоплазме микробов (обычно вирусов) или в опухолях, и убивают клетки, в которых находятся эти инфекционные патогены или опухолевые клетки. Поскольку Т-клетки CD8+ распознают пептиды только в том случае, если они презентированы в составе комплекса с собственными молекулами МНС класса I, то говорят, что Т-клетки CD8+ рестриктированы по МНС класса I.

Поскольку одна из важных функций цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ заключается в элиминации вирусов, способных инфицировать любые ядросодержащие клетки, важно, что все эти клетки экспрессируют молекулы HLA класса I, поэтому находятся под надзором Т-клеток CD8+.

Комплекс HLA и молекулы MHC класса I и II
Комплекс HLA и структура молекул HLA.
(А) Расположение генов комплекса HLA (положение, величина и расстояния между генами даны в произвольном масштабе).
Гены, кодирующие различные белки, которые участвуют в процессинге антигена (транспортеры, связанные с процессингом антигена компоненты протеасом и HLA-DM), располагаются в области класса II (не показаны).
(Б) Схематическое изображение и кристаллическая структура молекул HLA классов I и II.
LT — липопротеин; МНС — главный комплекс гистосовместимости; TNF — фактор некроза опухоли.

б) Молекулы МНС класса II. Эти молекулы кодируются в области, называемой HLA-D, состоящей из трех субрегионов — HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR. Каждая молекула МНС класса II представляет собой гетеродимер и состоит из двух нековалентно связанных цепей, а и b, которые являются полиморфными. Внеклеточная часть обеих цепей содержит два домена: а (a1, а2) и b (b1, b2). Изучение кристаллической структуры молекул МНС класса II показало, что они, подобно молекулам МНС класса I, имеют пептидсвязывающую полость, открытую наружу и образованную а1 - и b1-доменами. В этой части молекулы обнаруживаются наиболее выраженные различия между большинством аллелей класса II.

Как и в случае молекул МНС класса I, полиморфизм молекул МНС класса II обусловлен различиями в связывании антигенных пептидов.

Молекулы МНС класса II обычно презентируют антигены микробов, располагающихся внеклеточно, и растворимых белков, интернализованные клетками в везикулы. Поглощенные белки протео-литически расщепляются в эндосомах или лизосомах, и образующиеся пептиды связываются в везикулах с гетеродимерами класса II; сформированные стабильные комплексы пептид-МНС транспортируются на клеточную поверхность.

b2-домен класса II имеет связывающий участок для молекулы CD4, поэтому комплекс пептид-МНС класса II распознается Т-клетками CD4+, функционирующими как хелперные клетки. В этом взаимодействии молекула CD4 действует в качестве корецептора. Поскольку Т-клетки CD4+ могут распознавать антигены только в контексте собственных молекул МНС класса II, их называют рестриктированными по МНС класса II. В отличие от молекул МНС класса I молекулы МНС класса II экспрессируют главным образом клетки, презентирующие поглощенные антигены и помогающие отвечать Т-клеткам (макрофагам, В-лимфоцитам и дендритным клеткам).

в) МНС-локус. МНС-локус содержит гены, кодирующие некоторые компоненты системы комплемента и цитокины — TNF и лимфотоксин, а также некоторые белки, не играющие очевидной роли в деятельности иммунной системы. МНС-локус класса II содержит гены, кодирующие многие белки, которые участвуют в процессинге и презентации антигенов, в частности компоненты протеасом, пептидный транспортер и молекулы, подобные классу II, называемые DM, которые способствуют связыванию пептидов с молекулами МНС класса II.

Комбинацию аллелей HLA у каждого индивида называют гаплотипом HLA. Всякий индивид наследует по одному набору HLA-генов от каждого родителя, поэтому обычно экспрессирует две различные молекулы каждого локуса. Вследствие полиморфизма HLA-локусов в популяции существует практически бесчисленное множество комбинаций молекул, и каждый индивид экспрессирует на поверхности своих клеток МНС-профиль, отличающийся от гаплотипов большинства других индивидов.

Предполагается, что полиморфизм обеспечивает способность индивиду данного вида презентировать любой микробный пептид и тем самым обеспечить защиту от любой инфекции. Вместе с тем полиморфизм создает ситуацию, когда практически невозможно найти индивидов (за исключением идентичных близнецов), экспрессирующих одинаковые молекулы МНС, поэтому организм этих индивидов распознает трансплантат другого как чужеродный объект, который неизбежно подвергнется атаке со стороны иммунной системы реципиента.

Молекулы МНС играют ключевую роль в регуляции иммунного ответа Т-клеток, которая осуществляется несколькими путями. Во-первых, поскольку разные антигенные пептиды связываются с различными молекулами МНС, у индивида иммунный ответ на белковый антиген возникает лишь в том случае, когда наследуется ген (или гены), кодирующий те молекулы МНС, которые способны связывать пептиды данного антигена и презентировать их Т-клеткам. Последствия наследования данного МНС-гена (т.е. класса II) зависят от природы антигена, связывающегося с молекулами МНС класса II.

Например, если антиген представляет собой пептид из цветочной пыльцы, индивид, экспрессирующий молекулы МНС класса II, способные его связывать, будет генетически предрасположенным к аллергическим реакциям на пыльцу. И наоборот, наследственная способность связывать бактериальный пептид может обусловить резистентность к инфекции за счет продукции протективных антител. Во-вторых, в результате сегрегации цитоплазматических и интернализованных антигенов молекулы МНС обеспечивают индукцию адекватного иммунного ответа на различные микробы: действие цитотоксических Т-лимфоцитов на цитоплазматические микробы, а антител и макрофагов (для активации и тех и других нужны хелперные Т-клетки) — на микробы, располагающиеся внеклеточно.

Процессинг антигена и MHC
Процессинг антигена и его презентация молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС).
(А) В случае презентации молекулами МНС класса I пептиды, образующиеся из белков в цитозоле, транспортируются в эндоплазматический ретикулум (ЭПР), где связываются с молекулами МНС класса I.
Комплексы пептид-МНС класса I транспортируются на клеточную поверхность и презентируются для распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8+.
(Б) В случае презентации молекулами МНС класса II белки попадают в эндоцитозные везикулы и расщепляются на пептиды, которые связываются с молекулами МНС класса II, поступающими в те же самые везикулы.
Комплексы пептид-МНС класса II экспрессируются на клеточной поверхности и распознаются Т-клетками CD4+.

г) Связь заболеваний с типами HLA. Различные заболевания ассоциируются с наследованием определенных аллелей HLA. Наиболее выражена связь анкилозирующего спондилита с HLA-B27. У индивидов, наследующих этот аллель HLA класса I, относительный риск развития этого заболевания в 90 раз больше по сравнению с лицами без HLA-B27. Заболевания, ассоциирующиеся с HLA-локусом, можно объединить в следующие категории:

- воспалительные заболевания, включая анкилозирующий спондилит и некоторые постинфекционные артропатии; все они ассоциируются с HLA-B27;

- аутоиммунные заболевания, включая аутоиммунные эндокринопатии, ассоциируются главным образом с аллелями DR-локуса;

- наследуемые нарушения метаболизма, например дефицит 21-гидроксилазы (HLA-BW47) и наследственный гемохроматоз (HLA-A).

Механизмы, лежащие в основе этих связей, еще не вполне понятны. При иммунологических и воспалительных заболеваниях наследование определенных аллелей HLA, вероятно, влияет на ответ Т-клеток, однако трудно установить, как это происходит. При некоторых заболеваниях (например, при дефиците 21-гидроксилазы) имеет место сцепление, поскольку ассоциированный с заболеванием ген, в данном случае ген 21-гидроксилазы, картируется в комплексе HLA.

Подобным образом при наследственном гемохроматозе мутантный ген HFE картируется внутри HLA -локуса. Белок HFE структурно напоминает молекулы МНС, однако его функция состоит в регуляции транспорта железа.

HLA и воспалительные болезни

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Иммунная система":
  1. Возможности ПЦР и методы оценки изменения последовательности ДНК
  2. Маркеры полиморфизма ДНК и их молекулярная диагностика
  3. Методы молекулярного анализа геномных изменений
  4. Эпигенетика и эпигенетические изменения
  5. Методы анализа РНК (рибонуклеиновой кислоты)
  6. Врожденный иммунитет и его характеристика
  7. Приобретенный иммунитет и его характеристика
  8. Клетки иммунной системы
  9. Органы иммунной системы
  10. Молекулы MHC - система презентации пептидов при приобретенном иммунном ответе

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: