Причины и механизмы развития склеродермии (системного склероза)

Системный склероз (другие названия — склеродермия, склеродерма) представляет собой хроническое заболевание, для которого характерны:
(1) хроническое воспаление, предположительно аутоиммунной природы;
(2) распространенное повреждение мелких кровеносных сосудов;
(3) прогрессирующий интерстициальный и периваскулярный фиброз в коже и многих органах.

Хотя в клинической медицине укоренился термин склеродермия, это заболевание лучше называть системным склерозом, т.к. оно характеризуется избыточным фиброзом, распространенным по всему организму. Кожа поражается наиболее часто, однако нередко в патологический процесс также вовлекаются ЖКТ, почки, сердце, мышцы и легкие.

У некоторых пациентов заболевание многие годы остается ограниченным только кожей, однако в большинстве случаев оно прогрессирует, распространяясь на внутренние органы, и больные погибают вследствие почечной, сердечной, легочной недостаточности или кишечной мальабсорбции.

Клиническую гетерогенность системного склероза отражает деление заболевания на две основные категории: диффузную склеродермию, характеризующуюся широким вовлечением кожи с самого начала, быстрым прогрессированием и ранним переходом процесса на внутренние органы, и ограниченную склеродермию, при которой вовлечение кожи ограничено пальцами, предплечьями и лицом.

Внутренние органы поражаются поздно, в связи с чем клиническое течение относительно доброкачественное. У некоторых пациентов с ограниченным заболеванием развивается синдром CREST (кальциноз, феномен Рейно, нарушения моторики пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия). Некоторые другие варианты и родственные расстройства, например эозинофильный фасциит, встречаются гораздо реже и здесь не описаны.

Причина системного склероза неизвестна. Аутоиммунный ответ, повреждение сосудов и отложение коллагена — факторы, способствующие поражению тканей.

Патогенез системного склероза

а) Аутоиммунный ответ. Предполагают, что Т-клетки CD4+, отвечающие на антиген, не идентифицированный до сих пор, накапливаются в коже и высвобождают цитокины, активирующие клетки воспаления и фибробласты.

Хотя при системном склерозе воспалительный инфильтрат в коже пациентов обычно выражен слабо, у многих больных в коже присутствуют активированные Т-клетки CD4+ и удается выделить Тh2-клетки. Эти клетки продуцируют различные цитокины, в т.ч. TGF-P и IL-13, способные стимулировать транскрипцию генов фибробластов, кодирующих коллаген и другие белки ВКМ (например, фибронектин). Другие цитокины рекрутируют лейкоциты и способствуют развитию хронического воспаления.

Существуют данные о неадекватной активации гуморального иммунитета, и присутствие различных аутоантител дает диагностическую и прогностическую информацию. Практически у всех пациентов определяются ANA, реагирующие с разнообразными ядерными антигенами. Описана сильная ассоциация двух типов ANA с системным склерозом.

ANA к ДНК-топоизомеразе I (анти-Scl 70) высокоспецифичны. В зависимости от этнической принадлежности пациента и метода исследования ANA обнаруживают у 10-20% пациентов с диффузной склеродермией. У пациентов, имеющих эти антитела, с большей вероятностью развиваются фиброз легких и периферическое сосудистое заболевание. Антицентромерные антитела обнаружены у 20-30% пациентов, склонных к развитию синдрома CREST или ограниченной склеродермии.

Лишь в редких случаях у одного и того же пациента находят антитела обоих типов.

Роль этих ANA в патогенезе заболевания неясна; предполагают, что некоторые из этих антител способны стимулировать фиброз, однако убедительные данные, подтверждающие данное предположение, отсутствуют.

Склеродермия

б) Повреждения сосудов. Микрососудистые поражения всегда наблюдаются в ранние сроки развития системного склероза и могут быть инициальным повреждением. В 100% случаев отмечается пролиферация интимы пальцевых артерий. Обычным является расширение капилляров с повышением их проницаемости, а также деструкцией.

Капиллярные петли ногтевого валика в ходе заболевания на ранней стадии деформируются, а позднее исчезают, что является морфологическим свидетельством микрососудистого поражения. Отмечаются явные признаки активации и повреждения эндотелия (в частности, повышение уровня фактора Виллебранда) и усиления активации тромбоцитов (увеличение количества циркулирующих агрегатов тромбоцитов).

Однако причина повреждений сосудов неизвестна: они могут быть инициирующим событием или результатом хронического воспаления с высвобождением медиаторов клетками воспаления, что повреждает эндотелия микрососудов. В результате повторных повреждений происходит агрегация тромбоцитов, которая приводит к высвобождению тромбоцитарных и эндотелиальных факторов (например, PDGF, TGF-p), индуцирующих периваскулярный фиброз.

Активированные или поврежденные эндотелиальные клетки сами могут высвобождать PDGF и факторы, хемотаксические для фибробластов. В клетках гладких мышц сосудов обнаруживаются аномалии, в частности повышенная экспрессия адренергических рецепторов. Возможно, что широко распространенное сужение микрососудистой сети приводит к ишемическим нарушениям и рубцеванию. Может ли поражение эндотелия быть индуцировано токсическими эффектами факторов окружающей среды, остается неясным, однако исключить такую возможность нельзя.

в) Отложение коллагена. Прогрессирующий фиброз, характерный для заболевания, может быть кульминацией множества нарушений, включая действие фиброгенных цитокинов, продуцируемых инфильтрирующими лейкоцитами, гиперреактивность фибробластов к этим цитокинам и рубцевание после ишемического поражения, вызванного повреждениями сосудов. Есть данные о первичном нарушении продукции коллагена.

С этим согласуется факт ассоциации полиморфных вариантов гена, кодирующего фактор роста соединительной ткани, с системным склерозом. В экспериментальной модели (на мышах) синдрома Марфана, вызванного мутациями гена фибриллина-1, также обнаруживаются некоторые признаки системного склероза, опять же свидетельствующие о возможности вклада нарушений соединительной ткани в это заболевание.

г) Воспалительные миопатии — это гетерогенная группа редко встречающихся заболеваний, характеризующихся повреждением и воспалением главным образом скелетных мышц. По всей видимости, в основе этих заболеваний лежат иммунологические механизмы.
В эту группу входят три расстройства: дерматомиозит, полимиозит и миозит с включениями. Эти болезни могут быть самостоятельными или сопутствовать другим иммуноопосредованным расстройствам, особенно системному склерозу.

д) Термин комбинированное поражение соединительной ткани используют для описания болезни со смешанными клиническими признаками, относящимися и к СКВ, и к системному склерозу, и к полимиозиту. Заболевание характеризуется серологически высокими титрами антител к рибонуклеопротеиновым частицам, содержащим рибонуклеопротеин U1.

Обычно при этом заболевании отмечаются умеренное вовлечение почек и хороший ответ организма на кортикостероиды, по крайней мере в течение короткого срока. Поскольку такие же клинические признаки наблюдаются и при других заболеваниях, было высказано предположение, что комбинированное поражение соединительной ткани не представляет собой отдельную нозологическую форму. Со временем заболевание может стать классической СКВ или системным склерозом. Известны два из наиболее важных осложнений комбинированного поражения соединительной ткани — легочная гипертензия и болезнь почек, напоминающая почечную недостаточность, ассоциированную с системным склерозом.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Морфология склеродермии (системного склероза)"

Оглавление темы "Болезни иммунной системы":
  1. Причины и механизмы развития склеродермии (системного склероза)
  2. Морфология склеродермии (системного склероза)
  3. Клиника склеродермии (системного склероза)
  4. Механизмы отторжения трансплантатов органов
  5. Механизмы отторжения трансплантата почки
  6. Механизмы отторжения трансплантата костного мозга
  7. Первичные иммунодефициты и их характеристика
  8. Механизмы развития сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)
  9. Механизмы развития общего вариабельного иммунодефицита
  10. Механизмы развития изолированного дефицита иммуноглобулина А (IgA)

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: