Механизмы фиброза при заживлении раны и ее причины
Отложение коллагена является частью нормального процесса заживления ран. Термины «рубец» и «фиброз» нередко используют как синонимы. Но термин «фиброз» используют в более широком смысле — для обозначения чрезмерного отложения коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) в ткани при хронических заболеваниях. Основные механизмы фиброза, связанного с хроническими воспалительными заболеваниями, как правило, аналогичны механизмам заживления кожных ран. Однако в отличие от стимулов с коротким периодом воздействия, приводящих к заживлению кожных ран, повреждающие агенты, вызванные инфекцией, аутоиммунными реакциями, травмой и другими типами повреждений тканей, сохраняются при хронических заболеваниях и часто приводят к дисфункции органа.
Постоянное повреждение приводит к хроническому воспалению, связанному с пролиферацией и активацией макрофагов и лимфоцитов, а также с образованием множества воспалительных и фиброгенных факторов роста и цитокинов.
Ответ организма на повреждающий агент направлен вначале на прекращение воздействия, а потом на устранение повреждения. Первой реакцией на экзогенное вмешательство и повреждение тканей является появление классически активированных макрофагов, которые эффективно поглощают и уничтожают микробы и мертвые ткани. За этим следует накопление альтернативно активированных макрофагов, подавляющих бактерицидное действие и, напротив, способствующих ремоделированию тканей, ангиогенезу и рубцеванию. Цитокины, вызывающие активацию макрофагов по классическому пути, в частности IFN-y и TNF, синтезируются Тh1-клетками, тогда как активацию макрофагов по альтернативному пути больше стимулируют IL-4 и IL-13, выделяемые Тh2-клетками и другими, включая тучные клетки и эозинофилы. Альтернативно активированные макрофаги продуцируют TGF-b и иные факторы роста, участвующие в процессе репарации.
TGF-b является важным фиброгенным фактором и практически всегда принимает участие в развитии заболеваний независимо от исходной причины. Он продуцируется большинством клеток грануляционной ткани и обусловливает миграцию и пролиферацию фибробластов, увеличение синтеза коллагена и фибронектина и снижение деградации ВКМ путем ингибирования металлопротеиназ. Уровень TGF-b в тканях зависит не от транскрипции генов, а от посттранскрипционной активации латентного TGF-b, скорости образования активной молекулы и компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), которые увеличивают или уменьшают активность TGF-b.
Наличие постоянного повреждающего агента (хронического воспаления) активирует макрофаги и лимфоциты, что приводит к образованию факторов роста и цитокинов, увеличивающих синтез коллагена.
Отложение коллагена растет при снижении активности металлопротеиназ.
FGF — фактор роста фибробластов; IL — интерлейкин; PDGF — тромбоцитарный фактор роста;
TGF — трансформирующий фактор роста; TNF — фактор некроза опухоли.
Механизмы, приводящие к активации TGF-b при фиброзе, точно не известны, но предполагают, что для его активации (независимо от ткани) важны смерть клеток в результате некроза или апоптоза и продукция АФК. Клетки, которые под действием TGF-b образуют коллаген, могут варьировать в зависимости от ткани. В большинстве случаев, например при фиброзе легких и почек, основным источником коллагена являются миофибробласты, а при циррозе печени основной производитель коллагена — звездчатые клетки.
Последние исследования выявили важную роль остеопонтина при заживлении ран и фиброзе. Остеопонтин в большом количестве экспрессируется при фиброзе тканей сердца, легких, печени, почек и некоторых других. В экспериментах на животных было показано, что блокирование экспрессии остеопонтина во время заживления ран уменьшает образование грануляционной ткани и рубцевания. Хотя механизмы стимулирующего действия остеопонтина на фиброз до конца не выяснены, последние данные показывают, что остеопонтин является регулятором дифференцировки миофибробластов под действием TGF-b.
Существует большая разница в заживлении ран у взрослых и плода, у которого кожные раны заживают без образования рубца. Способствуют заживлению без рубца несколько факторов, в т.ч. нефиброгенные формы TGF-b, отсутствие остеопонтина и отсутствие ответа Тh2-клеток, но определенных результатов получено не было. Учитывая серьезную дисфункцию органов, связанную с фиброзом, предпринимаются попытки разработать клинически эффективные антифиброгенные препараты. Среди веществ, ного TGF-b, скорости образования активной молекулы и компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), которые увеличивают или уменьшают активность TGF-b.
Механизмы, приводящие к активации TGF-b при фиброзе, точно не известны, но предполагают, что для его активации (независимо от ткани) важны смерть клеток в результате некроза или апоптоза и продукция АФК. Клетки, которые под действием TGF-b образуют коллаген, могут варьировать в зависимости от ткани. В большинстве случаев, например при фиброзе легких и почек, основным источником коллагена являются миофибробласты, а при циррозе печени основной производитель коллагена — звездчатые клетки.
Последние исследования выявили важную роль остеопонтина при заживлении ран и фиброзе. Остеопонтин в большом количестве экспрессируется при фиброзе тканей сердца, легких, печени, почек и некоторых других. В экспериментах на животных было показано, что блокирование экспрессии остеопонтина во время заживления ран уменьшает образование грануляционной ткани и рубцевания. Хотя механизмы стимулирующего действия остеопонтина на фиброз до конца не выяснены, последние данные показывают, что остеопонтин является регулятором дифференцировки миофибробластов под действием TGF-b.
Существует большая разница в заживлении ран у взрослых и плода, у которого кожные раны заживают без образования рубца. Способствуют заживлению без рубца несколько факторов, в т.ч. нефиброгенные формы TGF-b, отсутствие остеопонтина и отсутствие ответа Тh2-клеток, но определенных результатов получено не было. Учитывая серьезную дисфункцию органов, связанную с фиброзом, предпринимаются попытки разработать клинически эффективные антифиброгенные препараты. Среди веществ, проходящих испытания, — ингибиторы связывания и сигнального пути TGF-b, ингибиторы ангиогенеза, антагонисты TLR и ложный рецептор IL-13Ra2, который блокирует IL-13.
К заболеваниям, сопровождающимся фиброзом, относят цирроз печени, системную склеродермию, фиброзирующие заболевания легких (идиопатический фиброз легких, фиброз легких, вызванный наркотиками и радиацией, и пневмокониозы), хронический панкреатит, гломерулонефрит и констриктивный перикардит. Эти заболевания обсуждены в соответствующих главах.
Взаимосвязь повреждения клеток и тканей, воспалительной реакции на травму и заживления тканей путем регенерации и репарации показана на рисунке.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины и механизмы развития отеков"
Оглавление темы "Патофизиология":- Механизмы фиброза при заживлении раны и ее причины
- Причины и механизмы развития отеков
- Механизмы гиперемии и застоя
- Виды кровотечения и их причины
- Схема гемостаза в норме. Как останавливается кровотечение?
- Участие эндотелия сосудов в гемостазе
- Участие тромбоцитов в гемостазе и их функции
- Схема каскада коагуляции
- Причины тромбоза и гиперкоагуляции. Триада Вирхова
- Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении как причина тромбоза