Образование метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов и липоксинов)

Когда клетки активируются различными стимулами, например продуктами микробов и разными медиаторами воспаления, арахидоновая кислота, содержащаяся в мембране, под действием ферментов образует простагландины и лейкотриены. Эти биологически активные липидные медиаторы передают внутриклеточные и внеклеточные сигналы к запуску различных биологических процессов, включая воспаление и гемостаз.

Арахидоновая кислота является 20-углеродной полиненасыщенной жирной кислотой (5,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота), которая содержится в пищевых продуктах или преобразуется из незаменимой жирной кислоты — линолевой. Арахидоновая кислота не находится в клетке в свободном состоянии, а обычно этерифицирована в фосфолипиды мембран. Механические, химические и физические стимулы (например, С5а) высвобождают арахидоновую кислоту из фосфолипидов мембран под действием клеточных фосфолипаз, в основном фосфолипазы А2.

Биохимические сигналы участвуют в активации фосфолипазы А2, включая повышение содержания цитоплазматического Са2+ и активацию различных киназ в ответ на внешний стимул. Эйкозаноиды (метаболиты арахидоновой кислоты) синтезируются двумя основными классами ферментов: циклооксигеназами (СОХ) (продуцируют простагландины) и липоксигеназами (продуцируют лейкотриены и липоксины). Эйкозаноиды связываются с G-белок-связанными рецепторами на клетках различных типов и могут фактически опосредовать каждую фазу воспалительной реакции.

Эффекты эйкозаноидов

а) Простагландины. Простагландины (PG) продуцируются тучными клетками, макрофагами, эндотелиальными клетками и многими другими типами клеток и вовлекаются в местные и системные воспалительные реакции. Простагландины образуются под действием двух СОХ: конститутивно экспрессированной СОХ-1 и индуцибельного фермента СОХ-2. Простагландины распределены на группы в соответствии со структурными свойствами и кодируются буквой (PGD, PGE, PGF, PGG, PGH и др.) и подстрочным номером (например, 1, 2), который указывает на двойные связи в их структуре.

Самые важные среди них при воспалительных реакциях — PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 и тромбоксан А2, каждый из которых образуется при действии специфического фермента на предшественник во время передачи сигнала. Некоторые из этих ферментов ограничивают распространение ткани. Например, тромбоциты содержат фермент тромбоксансинтетазу и основной продукт этих клеток — тромбоксан А2, потенциальный агент агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. Тромбоксан А2 нестабилен и быстро преобразуется в неактивную форму — тромбоксан В2.

В сосудистом эндотелии тромбоксансинтетаза отсутствует, но присутствует простациклинсинтетаза, которая приводит к образованию PGI2 (простациклина) и его стабильного конечного продукта PGFla. PGI2 — это вазодилататор и потенциальный ингибитор агрегации тромбоцитов, который еще и заметно увеличивает проницаемость и хемотаксические эффекты других медиаторов. Дисбаланс тромбоксана и PGI2 наблюдается на ранних стадиях тромбообразования в коронарных и церебральных кровеносных сосудах. PGD2 — главный простагландин тучных клеток.

Вместе с широко распространенным PGE2 он вызывает вазодилатацию и повышает проницаемость посткапиллярных венул, таким образом усиливая формирование отека. PGF2ot стимулирует сокращение гладких мышц матки, бронхиального дерева и мелких артериол. PGD2 является хемоаттрактантом для нейтрофилов.

Простагландины оказывают местное действие, а также участвуют в патогенезе боли и лихорадки при воспалении. PGE2 обладает гипералгезическим эффектом и делает кожу гиперчувствительной к боли, например при внутрикожных инъекциях квазиопти-мальных концентраций гистамина и брадикинина. При инфекциях он участвует в развитии цитокин-индуцированной лихорадки.

Схема образования метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов и липоксинов)

б) Лейкотриены. За продукцию лейкотриенов, которые в основном секретируются лейкоцитами, являются хемоаттрактантами и оказывают влияние на сосуды, отвечают липоксигеназные ферменты. Существуетри разные липоксигеназы. Одна из них — 5-липокси-геназа — является основной для нейтрофилов. Этот фермент превращает арахидоновую кислоту в 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту, которая хемотаксична для нейтрофилов и является предшественником лейкотриенов.

Лейкотриен В4 — потенциальный хемотаксический агент и активатор нейтрофилов, вызывающий агрегацию и адгезию клеток на эндотелии венул, генерацию АФК и высвобождение лизосомных ферментов. Содержащие цистеинил лейкотриены С4, D4, Е4 вызывают вазоконстрикцию, бронхоспазм (важно при астме) и повышают сосудистую проницаемость, которая, как при действии гистамина, ограничена в венулах. Лейкотриены обладают большим потенциалом, чем гистамин, в увеличении сосудистой проницаемости и вызове бронхоспазма.

в) Липоксины. Липоксины образуются тоже из арахидоновой кислоты через липоксигеназный путь, но, в отличие от простагландинов и лейкотриенов, являются ингибиторами воспаления. Липоксины почти не встречаются в клетках, которые участвуют в синтезе простагландинов и лейкотриенов. При синтезе липоксинов лейкоцит продуцирует предшественники, которые потом путем взаимодействия лейкоцита с тромбоцитом превращаются в липоксины. Основная функция липоксинов — ингибирование мобилизации лейкоцитов и клеточных компонентов воспаления. Липоксины ингибируют хемотаксис нейтрофилов и их адгезию к эндотелию. Имеется обратная зависимость между продукцией липоксинов и лейкотриенов, предполагающая, что липоксины могут быть эндогенными негативными регуляторами лейкотриенов и таким образом принимать участие в разрешении воспаления.

Синтез эйкозаноидов ингибируют многие противовоспалительные лекарственные средства:

- ингибиторы циклооксигеназ (аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства, например индометацин). Они ингибируют обе циклооксигеназы — СОХ-1 и СОХ-2 и тем самым подавляют синтез простагландинов. Аспирин осуществляет этот эффект через необратимое ацетилирование и инактивирование СОХ. Селективные ингибиторы СОХ-2 — новый класс лекарственных средств. Поскольку СОХ-2 индуцируется различными воспалительными стимулами и в норме отсутствует в большинстве тканей, она вызывает научный интерес. СОХ-1, наоборот, продуцируется в ответ на действие стимула воспалительного процесса и в норме экспрессируется в большинстве тканей.

Это различие позволяет предположить, что СОХ-1 отвечает за продукцию простагландинов, которые вовлечены и в воспалительный ответ, и в функции гомеостаза (например, жидкостный и электролитный баланс в почках, защиту клеток в ЖКТ), тогда как СОХ-2 генерирует простагландины, которые вовлечены только в воспалительную реакцию. Если эта концепция верна, то селективные ингибиторы СОХ-2 не должны оказывать токсического действия, присущего неселективным ингибиторам: например, при использовании СОХ-2 не должны развиваться язвы желудка. Однако эти различия не абсолютны, поскольку, по-видимому, СОХ-2 участвует в формировании нормального гомеостаза.

Клинические исследования выявили, что селективные ингибиторы СОХ-2 могут повысить риск возникновения осложнений со стороны сердечнососудистой системы и сосудов головного мозга, что послужило причиной изъятия с рынка США нескольких препаратов.

Повышение риска развития артериального тромбоза при приеме селективных ингибиторов СОХ-2, вероятно, связано с их способностью снижать синтез эндотелиальными клетками PGI2 (вазодилататора и ингибитора агрегации тромбоцитов), не нарушая СОХ-1-опосредованную продукцию тромбоцитами тромбоксана А2 (важного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора). В соответствии с этой гипотезой, селективное ингибирование СОХ-2 нарушает баланс продукции тромбоксана и вызывает тромбоз сосудов, особенно у лиц, имеющих и другие факторы риска развития тромбоза;

- ингибиторы липоксигеназ. Нестероидные противовоспалительные средства не действуют на 5-липоксигеназу, поэтому были разработаны другие ингибиторы этого ферментного пути. Фармакологические средства, ингибирующие продукцию лейкотриенов (например, зилеутон) или блокирующие лейкотриеновые рецепторы (например, монтелукаст), очень эффективны при лечении астмы;

- кортикостероиды. Эти мощные противовоспалительные средства могут действовать через редуцирование транскрипции генов, которые кодируют СОХ-2, фосфолипазу А2, провоспалительные цитокины (например, IL-1 и TNF) и iNOS.

Другой подход к контролю воспалительного ответа заключается в модификации захвата и уровня липидов посредством повышения потребления с пищей рыбьего жира. Эффективность этого подхода объясняется наличием в рыбьем жире полиненасыщенных жирных кислот, которые являются скудными субстратами для преобразования активных метаболитов и циклооксигеназным, и липоксигеназным путями, но отличными субстратами для образования противовоспалительных липидных продуктов резолвинов и протектинов.

Основные медиаторы воспаления и их источники, эффекты

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Образование и функции фактора активации тромбоцитов (PAF)"

Оглавление темы "Патофизиология воспаления":
  1. Механизмы удаления микробов и мертвых клеток из очага воспаления
  2. Механизмы повреждения лейкоцитами здоровых клеток
  3. Виды нарушений функции лейкоцитов и их причины
  4. Механизмы завершения воспаления (терминальная фаза воспаления)
  5. Медиаторы воспаления и их источники, эффекты
  6. Гистамин и серотонин как клеточные медиаторы воспаления
  7. Образование метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов и липоксинов)
  8. Образование и функции фактора активации тромбоцитов (PAF)
  9. Образование и функции активных форм кислорода (АФК)
  10. Образование и функции оксида азота (NO)
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.