Механизмы развития (патогенез) лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина — группа лимфоидных неоплазий, отличающихся от других лимфоидных неоплазий рядом признаков. Неходжкинские лимфомы часто возникают вне лимфоузлов (экстранодально) и распространяются непредсказуемым образом, тогда как лимфома Ходжкина появляется в одиночном узле или цепочке лимфоузлов и сначала распространяется в пределах смежных лимфоузлов. По этой причине определение стадии развития опухоли гораздо важнее при выборе терапии для лимфомы Ходжкина, чем при неходжкинских лимфомах. Лимфома Ходжкина имеет также отличительные морфологические признаки.

Для нее характерно присутствие гигантских неопластических клеток, называемых клетками Рид-Штернберга. Эти клетки высвобождают факторы, индуцирующие накопление реактивных лимфоцитов, макрофагов и гранулоцитов, составляющих обычно > 90% общего количества опухолевых клеток. В подавляющем большинстве лимфом Ходжкина неопластические клетки Рид-Штернберга образуются из В-клеток, присутствующих в герминативном центре или покинувших его.

В США лимфома Ходжкина составляет 0,7% всех злокачественных опухолей (8 тыс. новых случаев ежегодно). Средний возраст при постановке диагноза равен 32 годам. Это одна из наиболее распространенных опухолей у подростков и молодых людей, но встречается также и в зрелом возрасте. Лимфома Ходжкина — первая опухоль у человека, при лечении которой оказались эффективными лучевая терапия и химиотерапия, которые в большинстве случаев приводят к полному излечению.

а) Классификация. Классификация ВОЗ выделяет 5 типов лимфомы Ходжкина:
(1) нодулярно-склеротический;
(2) смешанно-клеточный;
(3) богатый лимфоцитами;
(4) бедный лимфоцитами;
(5) с преобладанием лимфоцитов.

Первые 4 типа лимфомы Ходжкина называют классическими лимфомами Ходжкина, поскольку они имеют клетки Рид-Штернберга со сходным иммунофенотипом. Лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (5-й тип) имеет клетки Рид-Штернберга с В-клеточным иммунофенотипом.

Сравнение лимфом

б) Морфология. Для диагностики важна идентификация клеток Рид-Штернберга и их вариантов. Диагностические клетки представляют собой крупные клетки (диаметром > 45 мкм) с множественными ядрами либо с одним ядром, состоящим из нескольких долей, каждая из которых содержит крупные «штампованные» ядрышки величиной примерно с малый лимфоцит (размером 5-7 мкм).

Клетки имеют обильную цитоплазму. Мононуклеарные клетки содержат одиночное ядро с большим, похожим на включение ядрышком. Лакунарные клетки (в нодулярно-склеротической лимфоме Ходжкина) имеют более изящное, складчатое или многодольчатое ядро и обильную бледную цитоплазму, которая часто утрачивается в процессе приготовления срезов и ядра остаются в пустой полости (лакуне).

При классической лимфоме Ходжкина клетки Рид-Штернберга подвергаются особой форме клеточной гибели — мумификации (сморщиваются и становятся пикнотичными). Лимфогистиоцитарные клетки с полиплоидными ядрами, плохо различимым ядрышком и умеренно обильной цитоплазмой («кукурузные» клетки) характерны для лимфомы Ходжкина с преобладанием лимфоцитов.

Лимфому Ходжкина следует отличать от других заболеваний, при которых обнаруживаются клетки, напоминающие клетки Рид-Штернберга, а именно: инфекционного мононуклеоза, злокачественных опухолей солидных тканей и крупноклеточных неходжкинских лимфом. Диагноз «лимфома Ходжкина» зависит от идентификации клеток Рид-Штернберга среди воспалительного фонового инфильтрата из клеток, не относящихся к неопластическим. Клетки Рид-Штернберга при лимфоме Ходжкина имеют также характерный иммуногистохимический профиль.

Основываясь на этих данных, рассмотрим типы лимфомы Ходжкина, выделяя характерные морфологические и иммунофенотипические признаки каждого типа. Клинические признаки, общие для всех типов, представлены далее.

Типы лимфом Ходжкина

1. Нодулярно-склеротическая лимфома Ходжкина. Это наиболее частый тип (65-70%), который характеризуется присутствием лакунарных клеток и отложений коллагена в виде тяжей, разделяющих пораженные лимфоузлы на отдельные узелки. Фиброз может быть ограниченным или обширным. Клетки Рид-Штернберга могут быть единичными, но хорошо видны на фоне инфильтрации Т-клетками, эозинофилами, плазматическими клетками и макрофагами.

При классической лимфоме Ходжкина клетки Рид-Штернберга имеют характерный иммунофенотип, в них присутствуют РАХ5 (фактор транскрипции В-клеток), CD15 и CD30, а другие В-клеточные маркеры, Т-клеточные маркеры и CD45 (общий лейкоцитарный антиген) отсутствуют. Вовлечение в процесс селезенки, печени, костного мозга и других органов и тканей может проявляться в виде образования отдельных опухолевых узелков, напоминающих узелки в лимфоузлах. Этот тип редко ассоциируется с инфицированием EBV.

Нодулярно-склеротическая лимфома Ходжкина наблюдается с равной частотой среди мужчин и женщин, имеет склонность поражать нижние шейные, надключичные и медиастинальные лимфоузлы у подростков и молодых взрослых. Прогноз заболевания отличный.

Нодулярно-склеротический тип лимфомы Ходжкина
Лимфома Ходжкина, нодулярно-склеротический тип.
При малом увеличении хорошо видны очерченные границы розового бесклеточного коллагена,
разделяющего опухоль на два узелка.

2. Смешанно-клеточная лимфома Ходжкина. Этот тип лимфом Ходжкина встречается в 20-25% случаев. Пораженные лимфоузлы диффузно заполнены гетерогенным инфильтратом, состоящим из Т-клеток, эозинофилов, плазматических клеток и макрофагов, смешанных с клетками Рид-Штернберга. Диагностических клеток и мононуклеарных клеток обычно много. Клетки Рид-Штернберга инфицированы EBV в 70% случаев. Иммунофенотип идентичен таковому при нодулярно-склеротической лимфоме Ходжкина.

Смешанно-клеточная лимфома Ходжкина чаще наблюдается у мужчин. По сравнению с двумя другими типами лимфомы Ходжкина — с преобладанием лимфоцитов и нодулярно-склеротической — смешанно-клеточная лимфома Ходжкина чаще ассоциируется с преклонным возрастом, системными симптомами (например, ночным потоотделением и снижением массы тела) и запущенной стадией заболевания. Тем не менее в целом прогноз благоприятный.

Смешанно-клеточный тип лимфомы Ходжкина
Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный тип.
Диагностическая клетка с двумя ядрами окружена реактивными клетками,
в т.ч. эозинофилами с ярко-красной цитоплазмой, лимфоцитами и гистиоцитами.

3. Богатая лимфоцитами лимфома Ходжкина. Это редкий тип лимфомы Ходжкина, при которой большую часть фонового инфильтрата составляют реактивные лимфоциты. Лимфатические узлы чаще инфильтрированы диффузно, однако иногда неясно просматривается узелковая структура из-за присутствия остаточных В-клеточных фолликулов. Такая лимфома Ходжкина отличается от лимфомы Ходжкина с преобладанием лимфоцитов присутствием мононуклеарных клеток и диагностических клеток с классическим иммунофенотипическим профилем. Около 40% случаев ассоциируются с инфицированием EBV. Прогноз заболевания от хорошего до отличного.

4. Бедная лимфоцитами лимфома Ходжкина. Это наиболее редкий тип (< 5%), характеризующийся небольшим количеством лимфоцитов и относительным обилием клеток Рид-Штернберга (или их плеоморфных вариантов). Иммунофенотип этих клеток идентичен таковому при других классических лимфомах Ходжкина.

Для дифференциальной диагностики бедной лимфоцитами лимфомы Ходжкина и других опухолей нужно иммунофенотипирование, т.к. в большинстве случаев опухоль в действительности оказывается крупноклеточной неходжкинской лимфомой. Клетки Рид-Штернберга инфицированы EBV в 90% случаев.

Бедная лимфоцитами лимфома Ходжкина наблюдается преимущественно в пожилом возрасте, у ВИЧ-инфицированных любого возраста и в развивающихся странах. Нередко болезнь диагностируют на запущенной стадии уже при наличии системных симптомов. Общий прогноз менее благоприятен, чем у других классических лимфом Ходжкина.

5. Лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов. Этот неклассический тип лимфомы Ходжкина встречается в 5% случаев. Пораженные лимфоузлы заполнены нодулярным инфильтратом, состоящим из малых лимфоцитов и разного количества макрофагов. Классические клетки Рид-Штернберга обычно отыскать трудно. Данная опухоль содержит лимфогистиоцитарные клетки, имеющие многодольчатое ядро, напоминающее воздушную кукурузу. Эозинофилы и плазматические клетки, как правило, немногочисленны или отсутствуют.

В отличие от клеток Рид-Штернберга, обнаруживаемых при классической лимфоме Ходжкина, лимфогистиоцитарные клетки экспрессируют CD20 и BCL6 (типичные маркеры В-клеток герминативного центра) и не экспрессируют CD15 и CD30. Типичная узелковая форма обусловлена присутствием расширенных В-клеточных фолликулов, содержащих лимфогистиоцитарные клетки, многочисленные реактивные В-клетки и фолликулярные дендритные клетки. Гены IgH лимфо-гистиоцитарных клеток имеют признаки соматической мутации, свойственной только В-клеткам герминативного центра. В 3-5% случаев этот тип лимфомы Ходжкина трансформируется в опухоль, которая напоминает диффузную В-крупноклеточную лимфому. EBV с этим типом лимфомы Ходжкина не ассоциируется.

Большинство пациентов составляют мужчины, обычно моложе 35 лет. Типично наличие лимфаденопатии шейных или подмышечных лимфоузлов. Медиастинальные лимфоузлы и костный мозг вовлекаются редко. Рецидивы лимфомы Ходжкина с преобладанием лимфоцитов более вероятны, чем в случае классической лимфомы Ходжкина, однако прогноз остается отличным.

Лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов
Лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов.
Многочисленные, зрелые по внешнему виду лимфоциты окружают
рассеянные крупные бледно окрашенные лимфогистиоцитарные клетки («кукурузные» клетки).
Клетки Рид-Штернберга и ее варианты
Клетки Рид-Штернберга и их варианты:
(А) Диагностическая клетка Рид-Штернберга с двухдольчатым ядром, крупным ядрышком, похожим на включение, и обильной цитоплазмой.
Вокруг этой клетки расположены лимфоциты, макрофаги и эозинофилы.
(Б) Клетка Рид-Штернберга, мононуклеарный вариант.
(В) Клетка Рид-Штернберга, лакунарный вариант.
При этом варианте присутствует складчатое или многодольчатое ядро, которое располагается в пустом пространстве,
представляющем собой артефакт, возникающий в результате утраты цитоплазмы во время приготовления гистологического среза.
(Г) Клетка Рид-Штернберга, лимфогистиоцитарный вариант.
Видны несколько клеток со складчатой ядерной мембраной, небольшими ядрышками,
тонкодисперсным ядерным хроматином и умеренно обильной бледной цитоплазмой («кукурузные» клетки).

в) Молекулярный патогенез лимфомы Ходжкина. Происхождение неопластических клеток Рид-Штернберга классической лимфомы Ходжкина установлено благодаря исследованиям с использованием молекулярного анализа, проведенным на изолированных одиночных клетках и вариантах клеток Рид-Штернберга. В подавляющем большинстве наблюдений в генах Ig клеток Рид-Штернберга произошли рекомбинация V(D)J и соматическая гипермутация, указывающие на происхождение клеток Рид-Штернберга из В-клеток герминативного центра или постгерминативных В-лимфоцитов.

Несмотря на генетическую связь с В-клетками, клетки Рид-Штернберга классической лимфомы Ходжкина не экспрессируют большинство специфичных для В-клеток генов, включая гены Ig. Причина такого обширного репрограммирования экспрессии генов до сих пор остается невыясненной.

Активация фактора транскрипции NF-kB — обычный процесс при классической лимфоме Ходжкина. NF-kB активируется либо в результате EBV-инфекции, либо другими механизмами и включает гены, способствующие выживаемости и пролиферации лимфоцитов. EBV-положительная опухоль экспрессирует кодируемый геномом EBV латентный мембранный белок 1 (LMP-1), передающий сигналы, которые повышают экспрессию NF-kB. Активация NF-kB происходит также в EBV-отрицательных опухолях, в некоторых случаях как результат приобретенных мутаций 1кВ, отрицательного регулятора NF-kB. Существует гипотеза: активация NF-kB под влиянием EBV или других механизмов спасает В-клетки герминативного центра, неспособные экспрессировать Ig вследствие апоптоза, и наступает стадия других, еще неизвестных мутаций, способствующих образованию клеток Рид-Штернберга.

Об особенностях морфологии этих клеток известно мало, однако интригующим является тот факт, что EBV-инфицированные В-клетки, напоминающие клетки Рид-Штернберга, обнаружены в лимфоузлах больных инфекционным мононуклеозом. Это веское доказательство того, что кодируемые EBV белки играют определенную роль в превращении В-лим-фоцитов в клетки Рид-Штернберга.

Значительное накопление реактивных клеток в пораженных тканях при классической лимфоме Ходжкина происходит в ответ на секрецию клетками Рид-Штернберга цитокинов (IL-5, IL-10, IL-13 и TGF-b) и хемокинов (TARC, MDC, IP-10 и CCL28). Мигрировав в опухоль, реактивные клетки продуцируют факторы, поддерживающие рост и выживаемость опухолевых клеток, и приводят к дальнейшим изменениям ответа реактивных клеток.

Например, эозинофилы и Т-клетки экспрессируют лиганды, активирующие рецепторы CD30 и CD40 на клетках Рид-Штернберга, генерирующие сигналы, которые повышают экспрессию NF-kB. Другие примеры взаимодействия клеток Рид-Штернберга с окружающими реактивными клетками представлены на рисунке ниже.

Клетки Рид-Штернберга относятся к анеуплоидным и имеют разнообразные клональные хромосомные аберрации. Количество копий протоонкогена c-REL на хромосоме 2р особенно велико и может способствовать повышению активности NF-kB.

Взаимодействие клеток при лимфоме Ходжкина
Сигналы, опосредующие взаимодействие между клетками Рид-Штернберга
и нормальными клетками классической лимфомы Ходжкина (гипотеза).
bFGF — основной фактор роста фибробластов; CD30L — лиганд CD30;
CD40L — лиганд CD40; HGF — фактор роста гепатоцитов (связывается с рецептором с-МЕТ);
Ig — иммуноглобулин; IL — интерлейкин;
TGF — трансформирующий фактор роста; TNF — фактор некроза опухолей;
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

г) Клинические признаки. Почти всегда лимфома Ходжкина проявляется безболезненной лимфаденопатией. Нодулярно-склеротическую лимфому Ходжкина или лимфому Ходжкина с преобладанием лимфоцитов чаще диагностируют у больных на I—II стадиях заболевания, обычно без системных проявлений. Пациенты с диссеминированным заболеванием (стадии III—IV), а также со смешанно-клеточной лимфомой Ходжкина или бедной лимфоцитами лимфомой Ходжкина часто имеют такие конституциональные симптомы, как лихорадка, ночное потоотделение, снижение массы тела. В большинстве случаев присутствует кожная анергия, развивающаяся в результате подавления клеточного иммунитета.

Некоторые факторы, высвобождаемые клетками Рид-Штернберга, супрессируют иммунный ответ Тн1-клеток и могут способствовать нарушениям иммунорегуляции.

Распространение процесса при лимфоме Ходжкина довольно стереотипно: сначала поражаются лимфоузлы, затем селезенка, печень и, наконец, в процесс вовлекаются костный мозг и другие ткани. Вследствие такой последовательности для пациентов на ранней стадии заболевания может оказаться эффективной лучевая терапия. Таким образом, стадия лимфомы Ходжкина (табл. 13.9) определяет не только прогноз, но и тактику лечения. Чтобы установить стадию болезни, проводят физикальное обследование, рентгенографию брюшной полости, таза и грудной клетки и биопсию костного мозга. После этого назначают преимущественно системное лечение.

При использовании современных протоколов терапии прогностически наиболее важно определить стадию опухоли, а не ее гистологический тип. Частота излечения пациентов на стадиях I и ПА приближается к 90%. Даже при запущенном заболевании (стадии IVA и IVB) частота 5-летней полной ремиссии составляет 60-70%.

Прогресс в лечении лимфомы Ходжкина привел к появлению ряда новых проблем. Длительное выживание больного после химио- и радиотерапии сопряжено с повышенным риском развития вторичных опухолей, среди которых доминируют миелодиспластические синдромы, ОМ Л и рак легкого. Вторичными опухолями также могут быть неходжкинские лимфомы, рак молочной железы, рак желудка, саркома и меланома. Наибольший риск развития солидных опухолей связан с радиотерапией, которая может привести к фиброзу легких и ускоренному развитию атеросклероза. Риск рака молочной железы особенно высок у женщин, грудную клетку которых облучали в юном возрасте. Алкилирующие химиотерапевтические агенты ответственны за повышенный риск развития ОМЛ и миелодиспластических синдромов.

К счастью, новые комбинации химиопрепаратов и более разумное применение облучения значительно снизили количество осложнений, оставаясь столь же эффективными.

Стадии лимфом

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Классификация миелоидных неоплазий"

Оглавление темы "Патогенез лимфом и лейкозов":
  1. Механизмы развития (патогенез) волосатоклеточного лейкоза
  2. Механизмы развития (патогенез) неуточненной периферической Т-клеточной лимфомы
  3. Механизмы развития (патогенез) анапластической крупноклеточной лимфомы
  4. Механизмы развития (патогенез) Т-клеточной лейкемии-лимфомы взрослых
  5. Механизмы развития (патогенез) грибовидного микоза и синдрома Сезари
  6. Механизмы развития (патогенез) крупноклеточной гранулярной лимфоцитарной лейкемии
  7. Механизмы развития (патогенез) экстранодальной Т/NK клеточной лимфомы
  8. Механизмы развития (патогенез) лимфомы Ходжкина
  9. Классификация миелоидных неоплазий
  10. Механизмы развития (патогенез) острой миелоидной лейкемии

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: