Механизм развития (патогенез) лимфомы желудка

Механизм развития (патогенез) лимфомы желудка

Экстранодальные лимфомы могут развиться в любой ткани, но чаще они поражают органы ЖКТ, особенно желудок. У пациентов после трансплантации аллогенного костного мозга и внутренних органов преимущественным местом локализации EBV-положительных В-клеточных лимфопролиферативных новообразований является кишечник, поскольку пероральный прием иммуносупрессоров (например, циклоспоринов) подавляет Т-клетки, особенно в кишечнике, где происходит всасывание этих препаратов.

Около 5% всех злокачественных опухолей желудка — первичные лимфомы. Самыми частыми из них являются вялотекущие экстранодальные В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны — MALT-лимфомы. MALT-лимфомы и диффузные В-крупноклеточные лимфомы (вторые по частоте первичные лимфомы органов ЖКТ) подробно описаны в отдельной статье на сайте.

а) Патогенез. MALT-лимфомы обычно развиваются в участках хронического воспаления. В ЖКТ они могут возникать в местах расположения лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, например в пейеровых бляшках тонкой кишки, но чаще локализуются в участках, которые в норме лишены организованной лимфоидной ткани.

Самой частой причиной пролимфоматозного воспаления в желудке является хроническая инфекция H. pylori, связь с которой обнаруживается в большинстве наблюдений MALT-лимфом желудка. Как и другие лимфомы низкой степени злокачественности, MALT-лимфомы могут трансформироваться в более агрессивные опухоли, которые гистологически идентичны диффузным В-крупноклеточным лимфомам.

Самым очевидным доказательством взаимосвязи между хеликобактер-ассоциированным гастритом и MALT-лимфомой служит тот факт, что эрадикация возбудителя способствует стойкой ремиссии с низкой частотой рецидива опухоли у большинства пациентов.

Гистологическими признаками, служащими предикторами неэффективности антибиотикотерапии, являются трансформация MALT-лимфомы в крупноклеточную лимфому, инвазия опухоли в мышечный слой стенки желудка или за его пределы и вовлечение лимфатических узлов.

При MALT-лимфоме желудка наблюдаются 3 типа транслокаций: частая t(11;18)(q21;q21) и редкие t(14;18)(q32;q21) и t(1;14)(p22;q32). Их наличие также является предиктором неэффективности терапии. Транслокация t(11;18)(q21;q21) переносит к гену ингибитора апоптоза 2 (API2) на 11-й хромосоме мутантный ген MALT-лимфомы (MLT) с 18-й хромосомы.

Это приводит к образованию гибридного гена API2-MLT, который кодирует выработку соответствующего белка. Транслокации t(14;18)(q32;q21) и t(1;14)(p22;q32) вызывают увеличение экспрессии интактных белков MLT и BCL-10 соответственно.

Некоторые детали патогенеза остаются невыясненными, однако известно, что эти 3 типа транслокаций оказывают одинаковое воздействие — существенно активируют NF-кВ (фактор транскрипции, стимулирующий пролиферацию и выживаемость В-клеток). Примечательно, что для антиген-зависимой активации NF-кВ в нормальных В- и Т-клетках необходимо участие как BCL-10, так и MLT, которые являются нормальными компонентами сигнального пути В- и Т-клеточных рецепторов, распознающих антигены.

В MALT-лимфомах, лишенных таких транслокаций, индуцированное H. pylori воспаление может активировать NF-кВ через путь MLT/BCL-10. В таких опухолях устранение иммунного стимула (т.е. H. pylori), воздействующего на NF-кВ, приводит к регрессии опухоли. Напротив, в опухолях с транслокациями, затрагивающими MLT или BCL-10, активность NF-kB не регулируется, в результате элиминация H. pylori не дает эффекта.

Другие генетические изменения, в частности инактивация генов-супрессоров опухолей, которые кодируют р53 и р16, могут приводить к трансформации MALT-лимфомы желудка в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому.

1 - ФГДС при лимфоме желудка
2 - Рентгенологическое исследование с двойным контрастированием, определяющее утолщенные дольчатые складки в области тела желудка, вызванные неходжкинской лимфомой
3 - Микроскопическая картина MAU-лимфомы низкой степени злокачественности при большом увеличении. Можно заметить характерные клетки, напоминающие центроциты, а также небольшое количество более крупных и содержащих ядро бластных клеток
4 - На КТ органов брюшной полости обнаружено гетерогенное образование (обозначено короткими стрелками) со скоплением в центре большого количества газа, что связано с некрозом и образованием полости в опухоли. Подобную картину можно наблюдать при лимфоме и метастазах, распространяющихся гематогенным путем (особенно меланомы)

б) Морфология. Гистологически MALT-лимфомы желудка обычно представляют собой плотный лимфоцитарный инфильтрат в собственной пластинке слизистой оболочки. Характерно, что опухолевые лимфоциты очагово инфильтрируют желудочные железы, формируя диагностически значимые лимфоэпителиальные образования. Могут присутствовать реактивно измененные фолликулы из В-клеток, а в 40% опухолей наблюдается плазматическая дифференцировка.

Иногда в опухолевых клетках присутствует большое количество бледной цитоплазмы (моноцитоидные изменения).

Как и другие опухоли из зрелых В-клеток, MALT-лимфомы экспрессируют В-клеточные маркеры CD19 и CD20, не экспрессируют CD5 и CD10, но в 25% наблюдений экспрессируют CD43 — признак, который может помочь в диагностике. При отсутствии лимфоэпителиальных образований моноклональность может определяться по ограничению экспрессии к-цепи либо h-цепи lg или путем молекулярного определения клональных перестроек IgH.

В настоящее время для выявления опухолей с транслокациями все чаще используют молекулярный цитогенетический анализ (например, флуоресцентную гибридизацию in situ), что позволяет прогнозировать резистентность к терапии.

в) Клинические признаки. Самыми частыми симптомами являются диспепсия и боль в эпигастральной области. Могут наблюдаться кровавая рвота, мелена и системные симптомы, например снижение массы тела. Поскольку MALT-лимфомы желудка и хеликобактер-ассоциированный гастрит часто сосуществуют и имеют сходные клинические симптомы и эндоскопические признаки, при диагностике иногда возникают затруднения, особенно при недостаточном количестве биопсийного материала слизистой оболочки желудка.

Лимфомы ЖКТ могут диссеминировать в виде отдельных мелких узелков или диффузно инфильтрировать стенку полого органа.

Лимфомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Лимфомы ЖКТ:
(А) MALT-лимфома желудка замещает большую часть слизистой оболочки желудка.
Показаны лимфоэпителиальные образования с опухолевыми лимфоцитами, окружающими и инфильтрирующими стенку желудочных желез (врезка).
(Б) Диссеминированная лимфома тонкой кишки с многочисленными мелкими узелками в области серозной оболочки.
(В) В-крупноклеточная лимфома, инфильтрирующая стенку тонкой кишки и вызывающая ее диффузное утолщение.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта"

Оглавление темы "Патогенез болезней желудка":