Механизм развития (патогенез) повреждения печени лекарствами

Механизм развития (патогенез) повреждения печени лекарствами

Повреждающее действие на печень оказывает ряд токсичных веществ и лекарственных препаратов. Доля лекарственно-индуцированного повреждения печени составляет до 10% среди всех побочных эффектов лекарственных препаратов и является самой частой причиной молниеносного гепатита в США. Частота повреждения печени, вызванного лекарственными препаратами, — 14-40 случаев на 100 тыс. пациентов.

Основным фактором, обусловливающим предрасположенность к лекарственно-индуцированному повреждению печени, является генетическая вариабельность. Повреждение может возникать вследствие:
(1) прямого токсического воздействия на гепатоциты и эпителиальные клетки желчных протоков, вызывающего некроз и апоптоз клеток или нарушение их функции;
(2) превращения в печени ксенобиотиков в активные токсины;
(3) иммунных механизмов, при этом лекарственные препараты или их метаболиты действуют как гаптены и превращают клеточные белки в антигены.

Основные принципы лекарственного и токсического повреждения печени обсуждены в отдельных статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска выше). Здесь упомянем лишь о том, что действие лекарственных препаратов может быть предсказуемым (т.е. типичным для конкретного препарата) или непредсказуемым (т.е. идиосинкразическим). Предсказуемое действие лекарственного препарата может наблюдаться у любого человека, получившего достаточную дозу препарата.

Непредсказуемое действие зависит от индивидуальной чувствительности (идиосинкразии) человека, от скорости, с которой метаболизируется данный препарат, а также от выраженности иммунного ответа. Идиосинкразическую реакцию на лекарственный препарат следует подразумевать всегда, когда после приема определенного препарата появляются признаки повреждения печени. Как правило, взрослые более восприимчивы, чем дети, а женщины страдают от идиосинкразии чаще, чем мужчины. Примерами таких лекарственных средств являются хлорпромазин, вызывающий холестаз у лиц с очень медленным его метаболизмом до безопасных продуктов, и галотан, который может вызвать фатальный иммуноопосредованный гепатит у тех пациентов, которым неоднократно проводили анестезию с использованием этого препарата.

В таблице ниже представлены наиболее часто встречающиеся повреждающие агенты, сгруппированные по типу повреждения. Необходимо отметить, что повреждение может проявиться клинически сразу после воздействия препарата или токсина, в течение нескольких недель или даже месяцев после воздействия или только после массивного повреждения печени. Повреждение может иметь форму некроза гепатоцитов, холестаза или медленно прогрессирующего нарушения функции печени. Лекарственно-индуцированный хронический гепатит клинически и гистологически неотличим от хронических вирусных гепатитов. В связи с этим серологические маркеры вирусной инфекции являются ключевыми в дифференциальной диагностике этих заболеваний.

Прогнозируемое повреждение печени может развиться при передозировке ацетаминофена (парацетамола), воздействии токсина A. phalloides (бледная поганка), тетрахлорида углерода и алкоголя. Однако основную роль в формировании индивидуальной чувствительности к гепатотоксинам с предсказуемым действием играют индивидуальные генетические отличия в печеночном метаболизме ксенобиотиков путем их активации и детоксикации. Большинство таких ксенобиотиков, как сульфаниламиды, а-метилдопа и аллопуринол, вызывают идиосинкразическую реакцию.

Как уже указывалось, ацетаминофен является основной причиной лекарственно-индуцированной острой печеночной недостаточности. Чаще всего лекарственными средствами, вызывающими идиосинкразическое повреждение (когда токсичность лекарственного препарата не связана с его дозировкой), являются антибиотики, особенно изониазид, нестероидные анальгетики и противосудорожные препараты. Идиосинкразические реакции развиваются подостро и обычно сопровождаются повышением концентрации билирубина. Препараты из лекарственных растений могут вызвать как предсказуемое, так и непредсказуемое повреждение печени.

Синдром Рейе — редкое и потенциально фатальное заболевание, вызванное митохондриальной дисфункцией клеток печени, головного мозга или других органов, — развивается преимущественно у детей и морфологически характеризуется выраженным накоплением жировых капель в цитоплазме гепатоцитов (мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов). Синдром Рейе связывают с применением ацетилсалициловой кислоты для лечения гипертермии, однако механизмы причинно-следственной связи пока не установлены. В настоящее время не рекомендуется использовать ацетилсалициловую кислоту для снижения температуры тела у детей с гипертермией. Длительное применение метотрексата (эффективного средства для лечения умеренно выраженного или тяжелого псориаза) может вызвать повреждение печени в виде жирового гепатоза и фиброза.

Лекарственно-индуцированное повреждение печени обычно подвергается обратному развитию после прекращения приема препарата. Воздействие токсинов или лекарственных препаратов всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний печени.

Гистологическая картина центролобулярного некроза вследствие передозировки парацетамола.
Окраска гематоксилин-эозином (х 80). Лекарственное повреждение печени

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) повреждения печени алкоголем"

Оглавление темы "Патогенез заболеваний печени":