Механизм развития (патогенез) лейкодистрофий

а) Болезнь Краббе. Эта лейкодистрофия с наследованием по аутосомно-рецессивному типу возникает вследствие дефицита галактоцереброзида-галактозидазы (галактозилцерамидазы) — фермента, участвующего в расщеплении галактоцереброзида до церамида и галактозы. Всего известно более 40 мутаций гена, кодирующего этот белок и расположенного на хромосоме 14q31.

Накопление галактоцереброзида само по себе не оказывает токсического воздействия при этом заболевании. Считается, что остаток жирной кислоты отщепляется от этой молекулы за счет альтернативного пути катаболизма, в результате образуется галактосфингозин, который обладает цитотоксическим действием и может поражать олигодендроциты.

Заболевание манифестирует обычно между 3 и 6 мес жизни, быстро прогрессирует и редко продолжается более 2 лет. В симптоматике преобладают различные двигательные расстройства, включая ригидность и слабость мышц. Постепенно возникают трудности с пероральным кормлением. В ЦНС и в периферических нервах выявляются демиелинизация и деструкция олигодендроцитов, нейроны и аксоны относительно сохранны.

Уникальным диагностически значимым признаком болезни Краббе является агрегация набухших макрофагов (шаровидные клетки) в паренхиме и периваскулярно. Возможно лечение заболевания путем трансплантации пуповинной крови на досимптомной стадии.

Болезнь Краббе
Болезнь Краббе. Белое вещество на значительном протяжении имеет серо-желтый цвет из-за демиелинизации.
Врезка: шаровидные клетки — «визитная карточка» заболевания.
Синдром Краббе

б) Метахроматическая лейкодистрофия (синдром Гринфилда). Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется дефицитом лизосомного фермента арилсульфатазы А. Этот фермент отсоединяет сульфат от сульфатсодержащих липидов (сульфатидов), осуществляя первый этап их утилизации. Дефицит этого фермента приводит к накоплению сульфатидов, в основном цереброзидсульфата, и распаду миелина (каким образом дефицит фермента приводит к распаду миелина, неизвестно, хотя опубликованы данные, что сульфатиды подавляют дифференцировку олигодендроцитов).

Ген, кодирующий арилсульфатазу, находится в дистальном конце хромосомы 22q; известны многочисленные его мутации. Описаны различные клинические виды метахроматической лейкодистрофии: поздняя инфантильная форма (самая частая), ювенильная форма и форма, встречающаяся у взрослых. Первые две манифестируют двигательными нарушениями и прогрессируют медленно (летальный исход наступает через 5-10 лет). У взрослых первыми проявлениями заболевания становятся психические и когнитивные расстройства, а двигательные нарушения присоединяются позднее.

Лечение заключается в трансплантации стволовых клеток костного мозга, но терапия эффективна только до появления неврологических нарушений.

Наиболее важный гистологический признак заболевания — демиелинизация с последующим глиозом. В белом веществе рассеяны макрофаги с вакуолизированной цитоплазмой. Вакуоли содержат сложные кристаллические структуры, состоящие из сульфатидов. Из-за них при окрашивании некоторыми красителями, включая толуидиновый синий, происходит сдвиг спектра поглощения красителя — метахромазия. Похожие изменения наблюдаются и в периферических нервах. Выявление метахроматического субстрата в моче также является чувствительным методом диагностики.

Метахроматическая лейкодистрофия (синдром Гринфилда)

в) Адренолейкодистрофия. Это заболевание имеет несколько генетически и клинически отличающихся разновидностей и характеризуется прогрессирующими симптомами, обусловленными демиелинизацией аксонов центральной и периферической нервной системы, а также надпочечниковой недостаточностью. При раннем появлении симптомов болезнь протекает более быстро. Сцепленное с Х-хромосомой заболевание, как правило, манифестирует в раннем школьном возрасте неврологическими нарушениями и надпочечниковой недостаточностью, протекает быстро и завершается летальным исходом.

При позднем появлении симптомов течение заболевания более медленное. У взрослых на первый план выходят поражения периферических нервов, развивающиеся в течение десятилетий. Заболевание вызвано мутациями гена ALD на хромосоме Xq28, который является членом семейства АТФ-связанных кассетных транспортных белков (ABCD1). Однако корреляции между этими мутациями и течением заболевания почти нет. Болезнь характеризуется невозможностью катаболизма жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA) в пероксисомах, что приводит к увеличению концентрации VLCFA в сыворотке. Происходит демиелинизация в сочетании с глиозом и распространенной лимфоцитарной инфильтрацией. Для заболевания характерна атрофия коры надпочечников, в оставшихся клетках которой определяется накопление VLCFA.

г) Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера. Эта сцепленная с Х-хромосомой фатальная лейкодистрофия манифестирует сразу после рождения или в раннем детстве и характеризуется медленно прогрессирующими симптомами поражения белого вещества. У больных детей на начальной стадии заболевания наблюдаются маятникообразные движения глаз, гипотонус, хореоатетоз и пирамидная недостаточность, затем присоединяются спастичность, деменция и атаксия.

Хотя миелин в больших полушариях практически отсутствует, могут определяться отдельные очаги с сохранным миелином, что придает ткани тигроидную окраску при окрашивании на миелин.

Заболевание в большинстве случаев ассоциируется с мутациями гена, расположенного на Х-хромосоме и кодирующего два белка миелина, имеющих альтернативный сплайсинг — протеолипидный белок (PLP) и DM20. Дупликации гена — самая частая мутация; также известны точечные мутации, в результате которых образуются «немые» аллели. До сих пор неизвестно, каким образом эти мутации вызывают заболевание. Тот же локус Х-хромосомы является сайтом мутации, выявляемой при спастической параплегии формы SPG2.

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера

д) Болезнь Канавана. Для этого заболевания характерны мегалэнцефалия, выраженная недостаточность психического развития, слепота и симптомы поражения белого вещества мозга. Симптомы заболевания появляются в раннем детском возрасте и неуклонно прогрессируют, приводя к смерти через несколько лет после манифестации. При аутопсии выявляется губкообразная дегенерация белого вещества. Заболевание обусловлено накоплением N-ацетиласпартата в результате мутаций, приводящих к утрате функции аспартацилазы, кодируемой геном на 17-й хромосоме. Механизм демиелинизации остается неясен.

е) Болезнь Александера. При этом заболевании отмечаются мегалэнцефалия, судорожные приступы и нарастающая задержка психомоторного развития. Морфологически выявляется дегенерация белого вещества, обычно прогрессирующая в лобно-затылочном направлении. Характерными патоморфологическими признаками являются выраженное периваскулярное накопление волокон Розенталя в субпиальных и субэпендимальных областях и в паренхиме мозга. Установлено, что волокна Розенталя состоят из различных белков теплового шока, включая αВ-кристаллин, однако в основе болезни Александера лежат мутации гена, кодирующего белок GFAP. Считается, что заболевание обусловлено мутацией, в результате которой у белка снизилась способность к образованию филаментов и к индукции реакций на стресс.

ж) Лейкодистрофия с исчезновением белого вещества. Лейкодистрофия с исчезновением белого вещества была названа так в связи с особым характером прогрессирования, выявляемого с помощью нейровизуализации. Заболевание вызвано мутациями генов, кодирующих субъединицы фактора инициации трансляции эукариот 2В (eIF2B). Заболевание обычно развивается постепенно в течение первых 20 лет жизни, когда появляются атаксия и судорожные приступы. Болезнь неуклонно прогрессирует и часто осложняется интеркуррентными заболеваниями.

Продолжительность жизни составляет, как правило, несколько лет после манифестации симптомов. Уровни eIF2B в разных участках организма снижены. Механизм избирательного поражения головного мозга с преимущественным повреждением белого вещества неизвестен.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) митохондриальной энцефаломиопатии"

Оглавление темы "Патология нервной системы":
  1. Механизм развития (патогенез) спиноцеребеллярных атаксий
  2. Механизм развития (патогенез) атаксии Фридрейха
  3. Механизм развития (патогенез) атаксии-телеангиэктазии
  4. Механизм развития (патогенез) бокового амиотрофического склероза (БАС)
  5. Механизм развития (патогенез) бульбоспинальной атрофии (синдрома Кеннеди)
  6. Классификация генетических метаболических болезней нервной системы
  7. Механизм развития (патогенез) нейрональных болезней накопления
  8. Механизм развития (патогенез) лейкодистрофий
  9. Механизм развития (патогенез) митохондриальной энцефаломиопатии
  10. Механизм поражения нервной системы при дефиците витаминов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: