Механизм развития (патогенез) губкообразных энцефалопатий

Прионы — это патологические формы клеточного белка, которые вызывают трансмиссивные нейродегенеративные заболевания (прионные болезни). К этой группе относятся болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстмана-Штреусслера-Шейнкера, фатальная семейная инсомния и куру (у человека), а также скрейпи (у овец и коз), трансмиссивная энцефалопатия (у норок), хронический синдром истощения (у оленей и лосей) и синдром коровьего бешенства (у крупного рогатого скота).

Несмотря на клинические различия между отдельными заболеваниями данной группы, их этиология одинакова. Возбудителем служит прионный белок (PrP), который обусловливает распространение заболевания. Для прионных болезней характерна губкообразная дегенерация, обусловленная вакуолизацией нейронов и глиальных клеток. У заболевших людей, как правило, развивается деменция.

Патогенез и молекулярная генетика. Нормальный PrP — это клеточный белок нейронов, имеющий массу 30 кДа. Заболевание возникает, когда PrP претерпевает конформационные изменения, в результате которых нормальная изоформа, содержащая а-спирали (PrPc), превращается в патологическую изоформу с конфигурацией b-складчатой структуры, обычно обозначаемую PrPsc (от англ, scrapie — прионная болезнь мелкого рогатого скота).

В результате конформационных изменений PrP становится устойчивым к таким пищеварительным протеазам, как протеиназа К. Накопление PrPsc в нервной ткани является причиной поражения ЦНС, однако механизм вакуолизации и последующей гибели нейронов остается неизвестным. Верификация наличия PrPsc в ткани осуществляется методом вестерн-блоттинга экстракта ткани после частичного растворения с помощью протеиназы К.

Спонтанное изменение конформации белка, приводящее к формированию PrPsc и развитию спорадического заболевания, происходит крайне редко, чаще изменение конформации ассоциируется с мутациями гена, кодирующего PrPc (семейные формы болезни Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстмана-Штреусслера-Шейнкера и фатальная семейная инсомния). Вне зависимости от происхождения PrPsc индуцирует конформационные изменения нормальных молекул PrPc, что обусловливает размножение этого инфекционного агента.

Ген PRNP, кодирующий PrP обладает высокой степенью консервативности. В основе семейных форм прионных болезней лежит ряд мутаций этого гена. Кроме того, для развития заболевания имеет значение полиморфизм кодона 129, кодирующего метионин либо валин.

Среди заболевших болезнью Крейтцфельда-Якоба преобладают индивиды, гомозиготные по метионину либо валину, что позволяет предположить «защиту» от заболевания при гетерозиготности кодона 129. Примечательно, что такая «защита» проявляется и при ятрогенной форме болезни Крейтцфельда-Якоба. Было высказано предположение, что на агрегацию и конформационные изменения молекул PrP влияет аминокислота этого кодона.

Патогенез губкообразной энцефалопатии
Предполагаемый механизм трансформации PrPc в PrPsc в процессе межбелковых взаимодействий.
Начальное появление молекул PrPsc может происходить при инокуляции (как при заболеваниях с прямым путем передачи)
или в результате спонтанных изменений конформации, вероятность которых крайне низка.
Эффекты мутаций PrPc заключаются в увеличении частоты изменений конформации,
в результате PrPsc способен трансформировать другие молекулы PrPc в патологическую форму.
В схеме не учтена роль других белков, вероятно участвующих в указанных процессах.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) болезни Крейтцфельда-Якоба"

Оглавление темы "Патогенез болезней нервной системы":
  1. Механизм развития (патогенез) токсоплазмоза головного мозга
  2. Механизм развития (патогенез) амебиаза головного мозга
  3. Механизм развития (патогенез) губкообразных энцефалопатий
  4. Механизм развития (патогенез) болезни Крейтцфельда-Якоба
  5. Механизм развития (патогенез) фатальной семейной бессонницы
  6. Механизм развития (патогенез) рассеянного склероза
  7. Механизм развития (патогенез) нейромиелита зрительного нерва (болезни Девика)
  8. Механизм развития (патогенез) острого энцефаломиелита (болезни Херста)
  9. Механизм развития (патогенез) центрального понтинного миелинолиза
  10. Классификация нейродегенеративных заболеваний

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: