Механизмы развития (патогенез) гипертрофической кардиомиопатии

Механизмы развития (патогенез) гипертрофической кардиомиопатии

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) ассоциируется с гипертрофией миокарда, недостаточной эластичностью левого желудочка (что приводит к нарушению его диастолического наполнения) и в 70% случаев — с перемежающейся обструкцией выводного тракта левого желудочка. К ГКМП относят любую гипертрофию левого желудочка, которую невозможно объяснить другими клиническими или патологическими факторами.

Частота необъяснимой гипертрофии сердца составляет 1 : 500, поэтому ГКМП — наиболее распространенное нарушение сердечно-сосудистой системы. К ГКМП приводят одиночные мутации генов, кодирующих саркомерные белки {см. далее). Стенки сердца утолщены, оно тяжелое и гиперсократимое, что резко контрастирует с дряблым, гипосократимым сердцем при ДКМП. ГКМП вызывает в основном диастолическую дисфункцию, а систолическая функция обычно сохранна.

Клинически необходимо дифференцировать ГКМП и два распространенных заболевания: болезнь, обусловленную отложениями в сердце (например, амилоидоз, или болезнь Фабри), и гипертензию, связанную с возрастной подаортальной гипертрофией межжелудочковой перегородки. Иногда ГКМП имитирует клапанный или врожденный подклапанный аортальный стеноз.

а) Морфология. Основной признак ГКМП — массивная гипертрофия миокарда, обычно не сочетающаяся с расширением желудочков. В классическом варианте существует непропорциональное утолщение межжелудочковой перегородки по сравнению со свободной стенкой левого желудочка (более чем 1:3), называемое асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки (в 10% случаев наблюдают симметричную гипертрофию всего сердца).

На поперечном разрезе видно, что камера желудочка после сдавления потеряла обычную овальную форму и вследствие выпячивания межжелудочковой перегородки в просвет приобрела бананоподобную конфигурацию. Гипертрофия может распространиться на всю межжелудочковую перегородку, но наиболее выражена в подаортальной области. Эндокард в месте контакта передней створки митрального клапана с межжелудочковой перегородкой во время систолы часто утолщен, или в выводном тракте левого желудочка образуются пристеночные бляшки и утолщается передняя створка митрального клапана. Это коррелирует с функциональной обструкцией выводного тракта левого желудочка, определяемой при ЭхоКГ в середине систолы.

Наиболее важные гистологические изменения миокарда при ГКМП:
(1) выраженная гипертрофия кардиомиоцитов, степень которой не свойственна другим состояниям; поперечный размер кардиомиоцитов часто превышает 40 мкм (в норме 1 5 мкм);
(2) беспорядочное расположение пучков кардиомиоцитов, отдельных кардиомиоцитов и сократительных элементов в саркомерах внутри клеток (миофибриллярная неупорядоченность);
(3) интерстициальный и заместительный фиброз.

б) Патогенез. Причиной ГКМП служит мутация одного из генов, кодирующих саркомерные белки. В большинстве случаев наследование идет по аутосомно-доминантному типу с различной пенетрантностью. При ГКМП обнаружено более 400 видов мутаций 9 генов. Большинство мутаций — это миссенс-мутации. Мутации, вызывающие ГКМП, возникают (в порядке убывания частоты) в генах, кодирующих тяжелую цепь b-миозина, сердечный тропонин Т, а-тропомиозин и миозинсвязывающий белок С.

Мутации этих генов найдены в 70-80% случаев ГКМП. У пациентов с ГКМП из разных семей могут быть различные мутации, следствием которых является изменение одного и того же белка. Например, обнаружено 50 различных мутаций гена, кодирующего тяжелую цепь b-миозина.

Прогноз ГКМП широко варьирует и строго коррелирует со специфическими мутациями, играющими центральную роль в этиологии ГКМП. Последовательность процессов — от мутаций до заболевания — все еще недостаточно изучена. Ситуацию усложняет то обстоятельство, что изменения некоторых генов и их продуктов способны вызвать и ГКМП, и ДКМП.

в) Клинические признаки. Основным физиологическим проявлением ГКМП является снижение ударного объема вследствие нарушения диастолического наполнения, вызванного уменьшением размеров камер сердца и эластичности гипертрофированного левого желудочка. Кроме того, у 25% пациентов с ГКМП присутствует динамическая обструкция выводного тракта левого желудочка. Ограничение сердечного выброса и вторичное повышение давления в венозном русле легких вызывают одышку при физическом напряжении.

При аускультации выслушивается грубый систолический шум изгнания, обусловленный обструкцией, т.к. передняя створка митрального клапана во время систолы перемещается в направлении межжелудочковой перегородки. Из-за массивной гипертрофии, высокого давления в левом желудочке и частого поражения внутристеночных артерий очаговая ишемия миокарда возникает даже в отсутствие болезни коронарных артерий, поэтому нередко появляется боль, похожая на стенокардию.

Основные клинические проблемы при ГКМП — фибрилляция предсердий, формирование пристеночного тромба, вызывающего эмболию и инсульт, сердечная недостаточность, с трудом поддающаяся лечению, желудочковые аритмии и внезапная смерть. ГКМП — одна из наиболее частых причин неожиданной, порой необъяснимой смерти молодых спортсменов.

Течение ГКМП сильно варьирует. Большинству пациентов помогает лекарственная терапия, направленная на снижение ЧСС и сократимости, например b-адреноблокаторы. Благоприятный эффект достигается за счет уменьшения толщины межжелудочковой перегородки, что снижает обструкцию выводного тракта левого желудочка. Для этой цели проводят хирургическое иссечение миокарда или индуцируют тщательно контролируемый инфаркт с помощью инфузии этанола через катетер.

Сравнивая ГКМП и ДКМП, можно отметить ряд этиологических различий. ГКМП — заболевание, вызываемое мутациями генов, кодирующих саркомерные белки, тогда как ДКМП ассоциируется главным образом с аномалиями белков цитоскелета. ДКМП относится к заболеваниям, связанным с аномальной генерацией и передачей сигналов кардиомиоцитам. ГКМП ранее рассматривали как аномалию саркомерных белков, нарушающую функцию сердца и индуцирующую компенсаторную гипертрофию. Дальнейшие исследования показали, что причиной ГКМП также может быть нарушение переноса энергии от ее источника (митохондрии) к эффекторным структурам (саркомерам), приводящее к субклеточному дефициту энергии.

Несмотря на существующие различия, между ГКМП и генетическими или приобретенными видами ДКМП есть определенные механистические и клинико-патологические параллели.

Дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатии

Причины и последствия дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии.
Некоторые виды дилатационной кардиомиопатии и практически все виды гипертрофической кардиомиопатии детерминированы генетически.
Генетические механизмы дилатационной кардиомиопатии представляют собой мутации одного из многочисленных белков, преимущественно белков цитоскелета, но также саркомеров, митохондрий и оболочки ядра.
В отличие от этого мутантные гены, обусловливающие гипертрофическую кардиомиопатию, кодируют саркомерные белки.
Хотя эти два вида кардиомиопатии существенно различаются на субклеточном уровне и по морфологическому фенотипу,
они имеют общие клинические признаки.

Гипертрофическая кардиомиопатия с асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки:
(А) Миокард межжелудочковой перегородки выступает в выводной тракт левого желудочка, левое предсердие увеличено.
Передняя створка митрального клапана оттянута от стенки, чтобы можно было видеть фиброзную бляшку на эндокарде (стрелка).
(Б) Гистологическая картина беспорядочного расположения, выраженной гипертрофии и разветвленности кардиомиоцитов,
а также характерного интерстициального фиброза (коллаген имеет синий цвет при окрашивании по Массону).

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) рестриктивной кардиомиопатии"

Оглавление темы "Патогенез болезней сердца":