Структура генома человека и значение микроРНК

В настоящее время расшифровка последовательности генома человека завершена. Много нового было открыто в области «генетической архитектуры» человека. Некоторые ее аспекты оказались неожиданными. Например, сейчас мы знаем, что белки кодируются менее чем 2% генов, входящих в состав генома, в то время как более половины его представляет собой повторяющиеся последовательности ДНК, функция которых остается загадкой.

Оказывается, у человека кодирующими белок являются всего 20-25 тыс. генов вместо предполагаемых ранее 100 тыс. Интересно, что это количество сопоставимо с количеством генов в геноме растения горчицы, содержащем 26 тыс. генов! Однако за счет процесса, известного как альтернативный сплайсинг, 25 тыс. генов могут обеспечивать образование более 100 тыс. белков. Не такие уж мы, люди, и бедные!

С завершением проекта «Геном человека» в медицинский словарь добавился еще один термин — геномика. В то время как генетика изучает отдельные гены, их группы и фенотипические эффекты, геномика занимается изучением всех генов генома и их взаимодействий. Анализ ДНК с помощью микрочипирования опухолей является замечательным примером современного применения геномики в клинических условиях.

Еще одним удивительным открытием геномики является тот факт, что у любых двух человек совпадают более 99,5% последовательностей ДНК. Таким образом, уникальность каждого человека обусловлена менее чем 0,5% ДНК и секреты предрасположенности к заболеваниям и реакций на факторы внешней среды и лекарственные средства находятся на этих уникальных участках. Эти 0,5% генома, хотя и кажутся маленькими в сравнении со всей ДНК, представлены 15 млн пар нуклеотидов.

Двумя наиболее распространенными вариантами ДНК в геноме человека являются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и вариации количества копий (CNV).

SNP — варианты ДНК на уровне одного нуклеотида и практически всегда являются биаллельными (т.е. в популяции в определенном положении встречается один из двух возможных нуклеотидов, например А или Т). Много усилий было приложено к созданию карт SNP генома человека, что помогло идентифицировать более 6 млн SNP, многие из которых встречаются с различной частотой среди разных групп населения. SNP могут обнаруживаться в любых областях генома — в экзонах, интронах или интергенных областях, однако менее 1% SNP локализуются в кодирующих областях.

Вариации в кодирующих последовательностях чрезвычайно важны, т.к. они могут изменять продукт гена, что предрасполагает к формированию фенотипических отличий или заболеваниям. Чаще всего, однако, SNP являются всего лишь маркерами, которые наследуются сцепленно со связанным с заболеванием геном вследствие близкого расположения. Другими словами, SNP и причинный генетический фактор находятся в состоянии неустойчивого равновесия.

Существует надежда, что SNP станут надежными маркерами предрасположенности к полигенным комплексным заболеваниям, таким как сахарный диабет типа II и гипертоническая болезнь, и что с помощью выявления SNP удастся разработать методы профилактики этих заболеваний (см. далее).

CNV представляют собой участки ДНК различной протяженности — от 1000 до 1 млн пар нуклеотидов. В некоторых случаях эти локусы, как и SNP, являются биаллельными и просто дуплицируются или подвергаются делеции в отдельных группах населения. В других ситуациях локусы представляют собой комплексную реорганизацию наследственного материала, включающую множество аллелей генома человека. К настоящему моменту подсчитано, что CNV отвечают за 5-24 млн пар нуклеотидов последовательности ДНК, которые отличают одного индивида от другого; в 50% случаев CNV локализуются в кодирующих последовательностях. Таким образом, CNV могут обеспечивать значительную долю фенотипического разнообразия среди людей.

Определенные группы генов представлены в геноме в значительно увеличенном количестве за счет CNV, в частности гены иммунной и нервной систем. Считается, что разнообразие количества копий в таких группах генов связано с эволюционным отбором, т.к. оно усиливает способности человека адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды. В настоящее время о CNV и влиянии их на предрасположенность человека к заболеваниям известно гораздо меньше, чем о SNP.

Необходимо отметить, что, несмотря на успехи в понимании вариабельности генома человека, такие изменения последовательности ДНК не могут сами по себе обеспечивать все разнообразие фенотипов человека. Аналогичным образом классическая генетика не может объяснить, почему монозиготные близнецы имеют разную внешность. Ответ должен скрываться в эпигенетике — наследуемых изменениях экспрессии генов, которые связаны с изменениями последовательности ДНК.

Эпигенетическими изменениями являются ткань-специфическая экспрессия генов и геномный импринтинг. Биохимические основы эпигенетических изменений и методы их выявления подробно описаны в этой главе, в разделе «Молекулярная диагностика генетических заболеваний».

Аналогично тому, как геномика изучает все последовательности ДНК, протеомика изучает все белки, экспрессируемые в клетке или ткани. Для исследования характера экспрессии тысяч генов и белков необходимо одновременное развитие компьютерных технологий, которые позволили бы одномоментно обрабатывать большое количество информации. Так появилась новая наука — биоинформатика.

Стоит отметить, что до недавнего времени основное внимание уделялось поиску структурных генов, кодирующих белки. Однако последние исследования свидетельствуют о том, что многие гены сами не кодируют белки. Вместо этого продукты транскрипции генов осуществляют важные регуляторные функции. Недавно были открыты гены, кодирующие маленькие молекулы РНК — так называемые микроРНК. МикроРНК, в отличие от других видов РНК, не кодируют белки, а ингибируют экспрессию генов.

Ингибирование генной экспрессии с помощью микроРНК обнаружено во всех живых организмах, включая растения, что является одним из фундаментальных механизмов генной регуляции.

Из-за значительного влияния на генную регуляцию микроРНК считают центральным элементом, необходимым для понимания механизмов как нормального развития, так и возникновения патологических состояний, например злокачественных опухолей. Важность открытия ингибирования генов микроРНК была настолько значительна, что Эндрю Файер и Крейг Мелло удостоились в 2006 г. Нобелевской премии в области физиологии и медицины (спустя 8 лет после того, как их работа была опубликована).

По последним расчетам геном человека содержит около 1000 генов, кодирующих микроРНК, что составляет около 5% всего генома. Продуктом транскрипции микроРНК является первичный транскрипт микроРНК, который в ядре превращается в другую структуру — пре-микроРНК. С помощью специфических белков-транспортеров пре-микроРНК доставляется в цитоплазму, где происходит дополнительная нарезка молекулы ферментом, называемым дайсером (от англ. to dice — нарезать.), в результате формируется зрелая микроРНК, содержащая всего от 21 до 30 нуклеотидов (поэтому она микро...). К этому моменту микроРНК представляет собой двухцепочечную спираль.

На следующем этапе микроРНК раскручивается и каждая из цепей объединяется с мультипротеиновым комплексом, формируя РНК-индуцированный ингибирующий комплекс. Взаимодействие одноцепочечной микроРНК с целевой матричной РНК (мРНК) регулирует работу РНК-индуцированного ингибирующего комплекса, который либо расщепляет мРНК, либо подавляет ее трансляцию. В этом случае ген, кодирующий мРНК, ингибируется (на посттранскрипционной стадии). Учитывая то, что генов микроРНК гораздо меньше, чем генов, кодирующих белки, каждая конкретная микроРНК может угнетать большое количество генов-мишеней. Точный механизм таргетной специфичности микроРНК еще до конца не изучен.

Еще одним видом РНК, ингибирующих гены, являются малые интерферирующие РНК, которые по своей функции схожи с микроРНК. Однако, в отличие от микроРНК, предшественники малых интерферирующих РНК вводятся в клетку исследователями искусственным путем. Нарезка дайсером и функционирование в РНК-индуцированном ингибирующем комплексе аналогичны таковым, описанным для микроРНК.

Малые интерферирующие РНК становятся важным средством для изучения функции генов, и, возможно, в будущем они будут использованы в терапевтических целях для угнетения экспрессии таких специфических генов, как онкогены, продукты которых вовлечены в процессы злокачественной трансформации.

Значение микроРНК
Образование микроРНК и их роль в регуляции функции генов.
RISC — РНК-индуцированный ингибирующий комплекс; мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота; пре-микроРНК — предшественник микроРНК.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины генетических болезней человека и их патогенез"

Оглавление темы "Патофизиология":
  1. Типы шока и их характеристика
  2. Механизм развития (патогенез) септического шока
  3. Стадии шока, их морфология и клиника
  4. Структура генома человека и значение микроРНК
  5. Причины генетических болезней человека и их патогенез
  6. Типы мутаций и их характеристика
  7. Менделевские заболевания и их характеристика
  8. Аутосомно-доминантные заболевания и их характеристика
  9. Аутосомно-рецессивные заболевания и их характеристика
  10. Заболевания, сцепленные с Х-хромосомой и их характеристика

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: