Механизм развития (патогенез) гемохроматоза

Гемохроматоз впервые был описан Ф. Реклингаузеном в 1889 г. Заболевание характеризуется выраженным накоплением железа, большая часть которого откладывается в паренхиматозных органах — печени и поджелудочной железе. Железо также может накапливаться в сердце, суставах или эндокринных органах.

Первичный, или наследственный, гемохроматоз — гомозиготное рецессивное наследственное заболевание, вызванное повышенным всасыванием железа. Вторичный, или приобретенный, гемохроматоз — это накопление железа в тканях в результате парентерального введения препаратов железа (обычно в форме трансфузий) или по другим причинам. Мы будем использовать термин «гемохроматоз» для обозначения наследственного заболевания, а термин «гемосидероз» — для приобретенного.

Общий пул железа в организме взрослого человека в норме варьирует от 2 до 6 г. Приблизительно 0,5 г железа аккумулируется в печени, а 98% из этого количества накапливается в гепатоцитах. При гемохроматозе общее количество железа в организме может достигать 50 г, при этом более 30% его накапливается в печени. Для гемохроматоза характерны следующие признаки:
- железо накапливается в течение всей жизни, а повреждения, вызываемые повышенным содержанием железа, прогрессируют медленно, поэтому заболевание обычно манифестирует в возрасте 40-60 лет;
- среди больных преобладают мужчины (соотношение мужчин и женщин составляет 5-7:1). Клинические симптомы заболевания у мужчин проявляются значительно раньше. Это частично связано с тем, что у женщин накопление железа происходит медленнее из-за его физиологической потери (менструации, беременность);
- при развернутой картине заболевания мелкоузловой цирроз печени выявляют у всех пациентов, сахарный диабет — у 75-80% больных, гиперпигментацию кожи — у 75-80% пациентов.

Классификация состояний с накоплением железа

а) Патогенез. Поскольку в организме человека отсутствуют механизмы регуляции выведения железа, уровень его полностью зависит от интенсивности всасывания в кишечнике. При гемохроматозе всасывание железа, поступающего с пищей, аномально возрастает, что приводит к постепенному накоплению железа (0,5-1,0 г в год) преимущественно в печени. Болезнь проявляется клинически после накопления в организме 20 г железа. Высокая концентрация железа оказывает прямое токсическое воздействие на ткани организма за счет:
(1) перекисного окисления липидов под действием свободных радикалов, катализируемых ионами железа;
(2) стимуляции образования коллагена путем активации звездчатых клеток печени;
(3) взаимодействия АФК и железа с ДНК, что приводит к необратимому повреждению клетки или предрасполагает к развитию ГЦК.

При обратимом повреждении клеток удаление избытка железа в ходе лечения способствует восстановлению функции пораженной ткани.

Основным регулятором всасывания железа является белок гепсидин (пептид, экспрессируемый в печени, LEAP1), кодируемый геном НАМР и обладающий антимикробной активностью. Гепсидин вырабатывают гепатоциты в виде пропептида, состоящего из 84 аминокислот, затем он расщепляется на активный белок, содержащий 25 аминокислот, и мелкие циркулирующие полипептиды, состоящие из 20 и 23 аминокислот. Транскрипция гепсидина усиливается под влиянием провоспалительных цитокинов и железа, а снижается при дефиците железа, гипоксии и неэффективном эритропоэзе. Гепсидин связывается с белком клеточного канала выведения железа ферропортином, вызывая его интернализацию и протеолиз, что препятствует высвобождению железа из макрофагов и клеток тонкой кишки. Так гепсидин снижает уровень железа в плазме крови. Таким образом, дефицит гепсидина приводит к повышению концентрации железа в плазме.

Регулируют содержание гепсидина и другие белки, участвующие в метаболизме железа, а именно:
(1) гемоювелин (HJV), который экспрессируется в печени, сердце и скелетных мышцах;
(2) рецептор трансферрина 2-го типа (TfR2), который в большой концентрации содержится в гепатоцитах и способствует поглощению связанного с трансферрином железа;
(3) белок HFE, продукт гена гемохроматоза.

Отсутствие экспрессии гепсидина из-за мутации его гена, а также генов HJV, TfR2 и HFE приводит к развитию гемохроматоза. Среди этих мутаций самыми частыми являются мутации гена HFE. Мутации генов НАМР и HJV приводят к развитию тяжелого наследственного гемохроматоза, известного как ювенильный гемохроматоз. Мутации генов HFE и TfR2 являются причиной классического наследственного гемохроматоза взрослых, более легкого заболевания по сравнению с ювенильным гемохроматозом. Мутации гена FPN вызывают болезнь накопления железа. Точный механизм, посредством которого белки HFE, HJV и TfR2 регулируют активность гепсидина и ферропортина, еще предстоит выяснить. Недавно было установлено, что сериновая протеаза (TMPRSS6) является рецептором железа и подавляет экспрессию НАМР.

Гемосидероз взрослых практически всегда ассоциируется с мутацией гена HFE, который локализуется на коротком плече 6-й хромосомы в локусе 6р21.3, вблизи локуса гена HLA. Ген HFE кодирует синтез веществ, подобных молекулам HLA класса I, которые регулируют всасывание в тонкой кишке поступающего с пищей железа. Самой частой мутацией гена HFE является замена аминокислоты цистеин на тирозин в позиции 282 (C282Y) вследствие простой замены гуанина (G) на аденин (А) в нуклеотидной последовательности 845 (G845A). Такая мутация инактивирует белок и присутствует у 70-100% пациентов с диагнозом «наследственный гемохроматоз». Еще одной частой мутацией является H63D (замещение гистидина в позиции 63 на аспартат). У гомозигот с H63D и гетерозигот со смешанной мутацией C282Y/H63D отмечается лишь незначительное накопление железа.

Мутация C282Y обычно определяется у представителей европеоидной расы, тогда как мутация H63D распространена повсеместно. Частота гомозиготной мутации C282Y составляет 0,45% (1 на 220 человек), а гетерозиготной — 11%, что делает гемохроматоз одним из наиболее частых наследственных заболеваний человека. Однако пенетрантность этого заболевания очень низка даже у лиц с гомозиготной мутацией C282Y, т.е. даже при наличии генетического дефекта заболевание развивается далеко не у всех.

Обмен железа в организме
Обмен железа в организме

б) Морфология. Морфологические изменения при наследственном гемохроматозе:
(1) отложение гемосидерина (по мере снижения интенсивности) в печени, поджелудочной железе, миокарде, гипофизе, надпочечниках, щитовидной и паращитовидных железах, суставах и коже (определяется при окрашивании берлинской лазурью или с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии);
(2) цирроз печени;
(3) фиброз поджелудочной железы.

В печени на начальных стадиях заболевания железо выявляется в виде желтовато-золотистых гранул гемосидерина в цитоплазме перипортальных гепатоцитов, которые окрашиваются берлинской лазурью в синий цвет. По мере накопления железа отмечаются прогрессирующее вовлечение в процесс остальных гепатоцитов дольки, а также пигментация эпителия протоков и клеток Купфера. Железо обладает прямым гепатотоксическим эффектом, при этом характерно отсутствие воспаления. На этой стадии заболевания печень обычно несколько увеличена в размерах, плотная, цвета темного шоколада. Фиброзные септы образуются медленно, но в конечном итоге в интенсивно пигментированной печени формируется мелкоузловой цирроз.

Стандартом определения уровня железа в печени является биохимический метод. В норме содержание железа в ткани печени составляет менее 1000 мкг на 1 г сухой массы органа. У взрослых с наследственным гемохроматозом концентрация железа в ткани печени превышает 10 тыс. мкг на 1 г сухой массы органа. Содержание железа в ткани печени более 22 тыс. мкг на 1 г сухой массы сопровождается развитием фиброза и цирроза.

Поджелудочная железа становится интенсивно пигментированной, в ней наблюдаются диффузный интерстициальный фиброз, а также атрофия паренхимы. Гемосидерин выявляется в ацинарных клетках и в клетках островков Лангерганса, а иногда и в интерстициальной фиброзной строме. Сердце часто увеличено в размерах, в кардиомиоцитах присутствуют гранулы гемосидерина, придающие миокарду коричневый цвет. Может развиваться незначительный интерстициальный фиброз. Пигментация кожи только частично обусловлена отложением гемосидерина в макрофагах и фибробластах дермы, в основном же пигментация является результатом повышенной продукции меланина в эпидермисе. Комбинация механизмов пигментации обусловливает характерный аспидно-серый цвет кожи. При отложении гемосидерина в синовиальной оболочке суставов может развиться острый синовиит. Избыточное отложение пирофосфата кальция приводит к повреждению суставного хряща и полиартриту (псевдоподагре). Яички могут быть уменьшены в размерах или атрофичны, однако выраженная пигментация отсутствует. В данном случае атрофия является вторичной и возникает вследствие снижения уровня гонадотропина и тестостерона из-за нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы.

Гемохроматоз
Гистологические признаки наследственного гемохроматоза (ранняя стадия болезни, при которой структура печени не изменена).
Темнокоричневые гранулы железа в гепатоцитах при окрашивании гематоксилином и эозином (А) и синие при окрашивании берлинской лазурью (Б).

в) Клинические признаки. Классический наследственный гемохроматоз чаще возникает у мужчин и редко манифестирует в возрасте до 40 лет. Основные проявления: гепатомегалия, боль в животе, пигментация кожи (особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечных лучей), нарушения гомеостаза глюкозы или сахарный диабет вследствие разрушения островков поджелудочной железы, нарушение функции сердца (аритмия, кардиомиопатия) и атипичный артрит. Некоторые пациенты предъявляют жалобы, обусловленные гипогонадизмом (например, аменорея у женщин, импотенция и снижение либидо у мужчин). Классическая триада симптомов — пигментный цирроз печени с гепатомегалией, пигментация кожи и сахарный диабет — может отсутствовать вплоть до самой поздней стадии заболевания. Смерть может наступить в результате цирроза печени, поражения сердца и ГЦК. Риск развития ГЦК у лиц с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в общей популяции, при этом лечение, направленное на снижение концентрации железа, не снижает риска развития опухоли.

К счастью, гемохроматоз легко диагностировать задолго до необратимого повреждения тканей. Для этого используют скрининговые методы: лабораторный анализ для выявления очень высоких концентраций железа и ферритина в сыворотке крови (при исключении других причин накопления железа в организме) и биопсию печени (по показаниям). Важен скрининг членов семьи пробанда. У гетерозигот также отмечается повышенное накопление железа, однако концентрация его не достигает того уровня, при котором происходит выраженное повреждение тканей. В настоящее время у большинства пациентов гемохроматоз диагностируют на субклинической, прецирротической стадии благодаря рутинному исследованию концентрации железа в сыворотке крови. Таким пациентам проводят регулярные кровопускания, что не влияет на продолжительность их жизни.

Гемохроматоз новорожденных (также называемый врожденным гемохроматозом) является заболеванием неизвестной этиологии, проявляющимся тяжелым поражением печени и выраженным внепеченочным отложением гемосидерина. Гемохроматоз новорожденных не относят к наследственным заболеваниям, поскольку повреждение печени у новорожденного, приведшее к накоплению гемосидерина, произошло еще внутриутробно и может быть связано с поражением печени плода иммунной системой матери. Для постановки правильного диагноза необходимо обнаружение внепеченочных отложений гемосидерина в биоптате слизистой оболочки щеки. Проводят симптоматическую терапию, а в тяжелых случаях — трансплантацию печени.

Самыми частыми причинами гемосидероза являются заболевания, сопровождающиеся неэффективным эритропоэзом, в частности тяжелые формы талассемии и миелодиспластические синдромы. При этих заболеваниях избыток железа возникает не только вследствие гемотрансфузий, но также в результате его повышенного всасывания. Сами по себе регулярные переливания крови в течение длительного периода времени (как у пациентов с хронической гемолитической анемией) также могут приводить к развитию системного гемосидероза и повреждению паренхиматозных органов. Алкогольный цирроз печени часто сопровождается умеренным повышением концентрации железа в клетках печени. Этот процесс является этанол-индуцированным перераспределением железа, а общее количество железа в организме возрастает незначительно. Более редкие формы накопления железа, напоминающие наследственный гемохроматоз, в частности сидероз банту, наблюдаются у жителей Африки, проживающих в регионах южнее Сахары. Заболевание развивается в результате употребления в большом количестве алкогольных напитков, брожение которых проходит в железной посуде. Кроме того, в этих популяциях возможны генетические нарушения, например мутации FPN. Наконец, к накоплению железа в гепатоцитах также могут приводить хронические гепатиты В и С.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова"

Оглавление темы "Патогенез заболеваний печени":
  1. Морфология хронического вирусного гепатита
  2. Механизм развития (патогенез) молниеносного гепатита
  3. Механизм развития (патогенез) абсцесса печени
  4. Механизм развития (патогенез) аутоиммунного гепатита
  5. Механизм развития (патогенез) повреждения печени лекарствами
  6. Механизм развития (патогенез) повреждения печени алкоголем
  7. Механизм развития (патогенез) жировой дистрофии печени
  8. Механизм развития (патогенез) гемохроматоза
  9. Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова
  10. Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: