Механизмы развития (патогенез) идиопатического фиброза легких

Термин «идиопатический фиброз легких» (ИФЛ) (обычная интерстициальная пневмония) относится к клиническому синдрому с характерными радиологическими, патологическими и клиническими признаками. В Европе используют термин «криптогенный фиброзирующий альвеолит».

Гистологические проявления фиброза патогномоничны для ИФЛ, но могут наблюдаться и при других заболеваниях, например заболеваниях соединительной ткани, хронической пневмонии гиперчувствительности и асбестозе. В International Multidisciplinary Consensus Classification перечислены наименования всех идиопатических интерстициальных пневмоний.

а) Патогенез. В настоящее время причины ИФЛ неизвестны, а понимание патогенеза за последние несколько лет значительно изменилось. Ранее считали, что ИФЛ инициирует неизвестный агент, в результате развивается хроническое воспаление и формируется фиброз. Данная гипотеза не нашла подтверждения, т.к. противовоспалительная терапия не влияла на течение заболевания.

Современная концепция связывает причину ИФЛ с циклически повторяющимися эпизодами активации/повреждения эпителия, при которых возникает воспаление и индуцируется ответ Тн2-клеток. Воспаление характеризуется наличием эозинофилов, тучных клеток и продукцией IL-4 и IL-13 в очагах поражения, но суть этого воспалительного ответа неизвестна. Патологическая репарация эпителиальных клеток в очагах поражения приводит к избыточной фибробластической/миофибробластической пролиферации и образованию фибробластических участков, характерных для ИФЛ.

Сигнальные пути, которые управляют патологической репарацией эпителия, до конца не известны, но все указывает на TGF-b1 как на основной регулятор процесса. TGF-Jb1 является фиброгенным фактором и высвобождается при повреждении пневмоцитов I типа. Это способствует трансформации фибробластов в миофибробласты и отложению коллагена и других молекул ВКМ.

Концепция патологической репарации при ИФЛ подтверждается тем фактом, что некоторые пациенты с семейной формой фиброза легких имеют мутации, приводящие к укорочению теломер. Напомним, что теломеры контролируют регенерацию клеток и тканей. При укорочении теломер эпителиальные клетки быстро стареют и подвергаются апоптозу. Интересно, что TGF-b1 отрицательно влияет на регулирование активности теломеразы, таким образом способствуя апоптозу и гибели эпителиальных клеток.

Другой молекулой, которую регулирует TGF-b1, является кавеолин-1 — основной структурный белок кавеол. Кавеолы представляют собой колбовидные инвагинации цитоплазматической мембраны, присутствующие во многих клетках, находящихся в состоянии терминальной дифференцировки. Кавеолин-1 действует как эндогенный ингибитор фиброза легких, ограничивая продукцию ВКМ, индуцированную TGF-b1, и восстанавливая нормальную репарацию альвеолярного эпителия.

Это было установлено в экспериментах на мышах, у которых избыточная экспрессия кавеолина-1 подавляла процесс фиброза. Однако содержание кавеолина-1 в эпителиальных клетках и фибробластах пациентов с ИФЛ снижено, что может быть результатом действия TGF-b1. Как оказалось, TGF-b1 действует специфически на нескольких путях, которые регулируют фиброз легких. Терапия, направленная на нейтрализацию TGF-b1, повышение активности теломеразы, задержку укорочения теломер или увеличение экспрессии кавеолина-1, может стать новым методом лечения ИФЛ в будущем.

Идиопатический фиброз легких

б) Морфология. Макроскопически плевральные поверхности легких в результате формирования фиброзной ткани в междольковых перегородках напоминают мощеную дорогу. На поверхности разреза ткани легкого определяется фиброз (ткань плотной эластичной консистенции с участками белого цвета), наиболее выраженный в нижних долях и субплеврально по междолевой плевре. Микроскопически отличительной чертой ИФЛ является наличие участков интерстициального фиброза различной выраженности и давности.

Самые ранние поражения отличаются избыточной пролиферацией фибробластов (фибробластические очаги). Со временем эти участки становятся более коллагенизированными и менее клеточными. Довольно типично сосуществование ранних и поздних поражений. Плотный фиброз разрушает структуру альвеол, и формируются кистозные полости, выстланные гиперплазированными пневмоцитами II типа или эпителием бронхиол (сотовое легкое). При качественно проведенной биопсии эти гистологические изменения (например, очаги плотного, богатого коллагеном фиброза при относительно нормальных легких и фибробластические очаги) можно определить даже на поздних стадиях ИФЛ.

Помимо фиброзирования легочной ткани обнаруживается воспалительная реакция легкой или умеренной степени с формированием воспалительных инфильтратов, состоящих в основном из лимфоцитов и небольшого количества нейтрофилов, эозинофилов, плазматических и тучных клеток. Кроме того, могут присутствовать очаги плоскоклеточной метаплазии, гладкомышечной гиперплазии, а также изменения сосудов легкого в связи с вторичной ЛГ (фиброз интимы и утолщение медии). При обострении наблюдается диффузное альвеолярное повреждение, которое сопровождает ИФЛ.

в) Клинические признаки. Первые признаки ИФЛ — постепенно усиливающаяся при физической нагрузке одышка и сухой кашель. Пациенты обращаются к врачу в возрасте 40-70 лет. На поздних стадиях заболевания отмечаются гипоксемия, цианоз и симптом «барабанных палочек». Течение заболевания у каждого конкретного пациента непредсказуемо. У большинства пациентов, несмотря на лечение (стероиды, циклофосфамид или азатиоприн), функциональные показатели легких постепенно ухудшаются.

В некоторых случаях острое течение заболевания характеризуется быстрым прогрессированием симптомов. Средняя продолжительность жизни больных ИФЛ составляет 3 года или меньше. В настоящее время единственный эффективный метод лечения ИФЛ — трансплантация легких.

Интерстициальная пневмония
Обычная интерстициальная пневмония. Фиброз более выражен субплеврально.

в) Патология легких при заболеваниях соединительной ткани. Многие заболевания соединительной ткани, в частности СКВ, ревматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, дерматомиозит-полимиозит, а также смешанные заболевания соединительной ткани на разных стадиях своего течения могут сопровождаться болезнями легких различной степени выраженности: НИП, обычной интерстициальной пневмонией (аналогичной той, которая наблюдается при ИФЛ), сосудистым склерозом, криптогенной организующейся пневмонией, бронхиолитом.

Заболевания соединительной ткани, сопровождающиеся патологией легких:
- ревматоидный артрит. У 30-40% пациентов наблюдается поражение легких:
(1) хронический плеврит с выпотом или без него;
(2) диффузный интерстициальный пневмонит и фиброз;
(3) внутрилегочные ревматоидные узелки;
(4) легочная гипертензия;

- системный склероз {склеродермия). Ему сопутствует диффузный интерстициальный фиброз (признаки НИП встречаются чаще, чем ИФЛ);

- системная красная волчанка. Ей сопутствуют пятнистый интерстициальный фиброз, переходные паренхиматозные инфильтраты, а иногда тяжелый волчаночный пневмонит.

Присоединение патологии легких к этим заболеваниям обычно утяжеляет их прогноз, хотя в целом прогноз лучше, чем у идиопатического ИФЛ.

Интерстициальная пневмония
Обычная интерстициальная пневмония.
Фибробластический очаг с волокнами,
идущими параллельно к поверхности, внеклеточный матрикс голубоватого цвета и миксоматозного вида,
участок сотового легкого (cправа).

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) неспецифической интерстициальной пневмонии (НИП)"

Оглавление темы "Патогенез заболеваний легких":
  1. Механизмы развития (патогенез) идиопатического фиброза легких
  2. Механизмы развития (патогенез) неспецифической интерстициальной пневмонии (НИП)
  3. Механизмы развития (патогенез) криптогенной организующейся пневмонии
  4. Механизмы развития (патогенез) пневмокониоза
  5. Механизмы развития (патогенез) антракоза
  6. Механизмы развития (патогенез) силикоза
  7. Механизмы развития (патогенез) асбестоза
  8. Механизмы развития (патогенез) лекарственных и лучевых болезней легких
  9. Механизмы развития (патогенез) саркоидоза
  10. Механизмы развития (патогенез) пневмонита гиперчувствительности

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: