Механизм развития (патогенез) диффузной астроцитомы головного мозга

Глиомы — одни из самых распространенных первичных опухолей головного мозга. К глиальным опухолям относятся астроцитомы, олигодендроглиомы и эпендимомы.

Опухоли из астроцитов можно разделить на две группы: диффузные и условно отграниченные. Для каждого типа опухолей характерны определенные гистологические особенности, локализация, возраст манифестации и течение.

Диффузная астроцитома составляет 80% всех первичных опухолей головного мозга у взрослых. Наиболее часто эта опухоль встречаются в возрасте 30-60 лет и обычно расположена в больших полушариях головного мозга, реже в мозжечке, стволе и спинном мозге.

Характерными симптомами являются судорожные приступы, головная боль и очаговый неврологический дефицит, проявления которого соответствуют локализации опухоли. Гистологически диффузные астроцитомы варьируют от доброкачественных астроцитом (G2) до анапластических астроцитом (G3) и глиобластом (G4). Из глиальных опухолей к высокодифференцированным (G1) относят пилоцитарную астроцитому и некоторые другие.

Диффузная астроцитома головного мозга

а) Морфология. Макроскопически диффузная астроцитома выглядит как слабо отграниченная серая опухоль, инфильтрирующая и разрушающая окружающие здоровые ткани мозга. Размеры опухоли варьируют от небольших (несколько сантиметров) до огромных образований, занимающих все полушарие. Поверхность разреза опухоли по консистенции может быть как плотной, так и мягкой и желеобразной. Также возможна кистозная дегенерация.

Даже при наличии четких границ опухоли всегда существуют отдельные опухолевые клетки, инфильтрирующие нормальную ткань мозга.

При микроскопическом исследовании характерными гистологическими особенностями диффузной астроцитомы являются небольшое или умеренное повышение клеточности, наличие плеоморфных клеток, экспрессирующих белок GFAP, из-за которого опухоль имеет волокнистое строение. Граница между опухолевой тканью и нормальными участками мозга нечеткая; отдельные опухолевые клетки могут быть обнаружены на отдалении от опухолевого узла.

Для анапластической астроцитомы характерны более выраженная клеточность и ядерный плеоморфизм, часто обнаруживаются фигуры митоза. Гемистоцитарной астроцитомой называют опухоль, клетки которой имеют ярко эозинофильную цитоплазму с большим количеством толстых отростков.

Глиобластома (прежнее название — мультиформная глиобластома) имеет гетерогенное строение. Одни участки опухоли плотные и белого цвета, другие мягкие и желтого цвета за счет некроза, в третьих могут наблюдаться кистозная дегенерация и кровоизлияния. Глиобластома имеет те же гистологические характеристики, что и анапластическая астроцитома, но глиобластому отличает наличие некроза и пролиферации сосудов.

Опухолевые клетки группируются вокруг зоны некроза, образуя так называемые псевдопалисадные структуры. В результате пролиферации клеток сосудов образуются плотные скопления клеток, пролабирующие в просвет. Критерием пролиферации клеток является двойной слой эндотелиальных клеток. При выраженной пролиферации клеток сосудистой стенки скопления принимают шаровидную форму (так называемые гломерулярные тельца). Клетки злокачественной астроцитомы в ответ на гипоксию продуцируют VEGF, который участвует в формировании сосудов опухоли.

Вследствие высокой гетерогенности ткани опухоли единичные скудные биоптаты могут не иметь диагностической ценности и не отражать всех особенностей данной опухоли.

При состоянии, называемом глиоматозом головного мозга, наблюдается множественная инфильтрация опухолевыми клетками, иногда поражается весь головной мозг. Поскольку инфильтрация носит диссеминированный характер, заболевание относят к агрессивным (GB) независимо от особенностей конкретных опухолевых клеток.

Глиобластома головного мозга
(А) На Т1-взвешенной МРТ во фронтальной проекции с контрастным усилением определяется
большое объемное образование в правой височной доле с кольцевидным накоплением контрастного вещества, распространяющееся в теменную долю.
(Б) Глиобластома с некротическим центром, кровоизлиянием и инфильтративным ростом в окружающие структуры.

б) Молекулярная генетика. С анапластической трансформацией диффузных астроцитом в злокачественные ассоциируются определенные молекулярно-генетические альтерации. Для астроцитом низкой степени злокачественности наиболее характерны мутации гена р53 и повышенная экспрессия PDGF-a и его рецептора.

При злокачественной трансформации астроцитом выявляются разрывы в двух известных генах-супрессорах опухолей (RB и p16/CDKN2A) и в одном предполагаемом гене-супрессоре опухолей, расположенном на хромосоме 19q.

Задолго до начала использования новейших методов генетической диагностики опухолей стало известно, что глиобластома развивается по двум основным сценариям: сразу в злокачественном варианте (первичная глиобластома), чаще у пожилых, и путем злокачественной трансформации доброкачественных глиом (вторичная глиобластома), что более характерно для молодых пациентов. Между этими вариантами глиобластом существуют определенные молекулярногенетические отличия, но перекрывающиеся генетические характеристики, которые, по всей видимости, обусловливают одни и те же механизмы развития.

Так, мутацию гена р53 чаще можно обнаружить во вторичной глиобластоме, а амплификация гена MDM2, кодирующего ингибитор р53, более характерна для первичной астроцитомы. Усиление сигнального пути через рецепторы PDGF-a типично для вторичных глиобластом, в первичной глиобластоме присутствуют мутантные гены EGFR, кодирующие аберрантные формы белка EGFR, известные как EGFRvIII.

Мутация гена р53 и амплификация гена MDM2 приводят к активации рецепторов тирозинкиназы и сигнальных путей RAS/PI3K, обусловливающих рост и жизнеспособность опухолевых клеток. По данным полного геномного секвенирования комбинации мутаций, активирующих RAS-киназу и PI3K и инактивирующих р53 и RB, обнаруживаются в 80-90% случаев первичных глиобластом.

Глиобластома головного мозга
Глиобластома.
Очаги некроза с псевдопалисадным расположением ядер опухолевых клеток
и пролиферацией эндотелиальных клеток.

в) Клинические признаки. Клиническая картина при диффузной астроцитоме, среди прочего, зависит от локализации и темпов роста опухоли. Хорошо дифференцированные диффузные астроцитомы могут оставаться стабильными или медленно прогрессировать в течение многих лет. Средняя выживаемость пациентов с таким диагнозом превышает 5 лет. Однако состояние ухудшается при трансформации опухоли в злокачественную, которая характеризуется быстрым ростом.

С помощью нейровизуализации можно обнаружить масс-эффект и перифокальный отек. При астроцитомах высокой степени злокачественности увеличение проницаемости сосудов способствует контрастированию очагов. Прогноз при глиобластоме остается крайне неблагоприятным, хотя применение новых схем химиотерапии немного увеличило продолжительность жизни больного.

Метилирование промотора гена, кодирующего фермент репарации ДНК, который называют 6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой (MGMT), обусловливает утрату способности опухолевых клеток к репарации ДНК после повреждений, вызванных действием алкилирующих препаратов.

Лечение пациентов с глиобластомой ингибиторами тирозинкиназы, которые влияют на EGFR, дает положительные результаты. В настоящее время при проведении всех этапов стандартного лечения глиобластомы (хирургическое удаление, лучевая терапия и химиотерапия) средняя продолжительность жизни после постановки диагноза увеличилась до 15 мес, а 25% пациентов жили более 2 лет. Выживаемость значительно ниже у пожилых при низком индексе Карновского и больших неоперабельных опухолях.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) пилоцитарной астроцитомы головного мозга"

Оглавление темы "Патология болезней нервной системы":
  1. Механизм поражения нервной системы при метаболических нарушениях
  2. Механизм (патогенез) токсического поражения нервной системы
  3. Классификация опухолей нервной системы
  4. Механизм развития (патогенез) диффузной астроцитомы головного мозга
  5. Механизм развития (патогенез) пилоцитарной астроцитомы головного мозга
  6. Механизм развития (патогенез) плеоформной ксантоастроцитомы и глиомы ствола
  7. Механизм развития (патогенез) олигодендроглиомы
  8. Механизм развития (патогенез) эпендимомы
  9. Механизм развития (патогенез) ганглиоглиоме головного мозга
  10. Механизм развития (патогенез) низкодифференцированных опухолей головного мозга

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: