Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина

Дефицит альфа-1-антитрипсина — это аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерна очень низкая концентрация альфа-1-антитрипсина. Основная функция этого белка заключается в подавлении протеаз, в частности эластазы нейтрофилов, катепсина G и про-теиназы 3, которые в норме выделяются нейтрофилами в месте воспаления.

Дефицит альфа-1-антитрипсина приводит к развитию эмфиземы легких в результате активности протеаз. агАнтитрипсин также вызывает заболевания печени вследствие накопления этого белка в гепатоцитах. Кроме того, при дефиците альфа-1-антитрипсина могут наблюдаться кожный панникулит, аневризмы артерий, бронхоэктазы и гра-нулематоз Вегенера.

альфа-1-Антитрипсин — это малый гликопротеин плазмы, который состоит из 394 аминокислот и синтезируется преимущественно гепатоцитами. Он входит в семейство ингибиторов сериновых протеаз (серпины). Ген, расположенный на 14-й хромосоме, обладает высокой степенью полиморфизма.

Идентифицировано по меньшей мере 75 форм альфа-1-антитрипсина. Общее обозначение — Pi (protease inhibitor — ингибитор протеазы), а далее буквами в алфавитном порядке указывают позицию в изоэлектрическом геле. Двумя буквами обозначают генотип двух аллелей. Самый частый генотип — PiMM. Это генотип дикого типа, он присутствует у 90% людей.

Большинство аллелей характеризуются заменами в полипептидной цепи, однако при этом вырабатывается нормальное количество функционально активного альфа-1-антитрипсина. Некоторые дефицитные типы, включая PiS, характеризуются умеренным снижением концентрации альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови без клинических проявлений. При редком типе, обозначаемом Pi-нуль, альфа-1-антитрипсин в сыворотке крови вообще не определяется. Наиболее частой клинически значимой мутацией является PiZ.

У гомозигот с генотипом PiZZ уровень циркулирующего альфа-1-антитрипсина составляет лишь 10% нормы. У таких лиц заболевание часто проявляется клинически.

Экспрессия аллелей является аутосомно-кодоминантной, следовательно, у гетерозигот PiMZ — средний уровень альфа-1-антитрипсина в плазме крови. Среди жителей Северной Европы частота генотипа PiS составляет 6%, генотипа PiZ — 4%. Генотип PiZZ выявляют у 1 из 1800 живорожденных детей. Дефицит альфа-1-антитрипсина иногда очень рано проявляется поражением печени и является самой частой генетической причиной заболевания печени у новорожденных и детей.

Дефицит альфа-1-антитрипсина
Дефицит альфа-1-антитрипсина:
(А) PAS-реакция выявляет характерные красные гранулы в цитоплазме гепатоцитов.
(Б) На электронной микрофотографии показаны расширенные цистерны эндоплазматической сети.

а) Патогенез. При большинстве вариантов аллелей мРНК транскрибируется и -антитрипсин нормально синтезируется и секретируется. При дефицитных типах присутствует избирательный дефект миграции этого белка из эндоплазматической сети в аппарат Гольджи. Это особенно выражено при полипептиде PiZ, для которого характерна замена единственной аминокислоты Glu на Lys в позиции 342.

Мутантный альфа-1-антитрипсин Z (arAT-Z) аномально складывается и полимеризуется, вызывая перегрузку эндоплазматической сети, что приводит к апоптозу клетки. Точный механизм поражения печени белком альфа-1-AT-Z до конца не выяснен. Накопление альфа-1-AT-Z в эндоплазматической сети запускает серию процессов, включая аутофагоцитоз, митохондриальную дисфункцию и, возможно, активацию провоспалительного NF-кВ, что повреждает гепатоциты.

У всех лиц с генотипом PiZZ происходит накопление arAT-Z в эндоплазматической сети гепатоцитов, но только у 10-15% из них развивается заболевание.

Считается, что в повреждении печени могут играть определенную роль и другие генетические и экологические факторы.

б) Морфология. Дефицит альфа-1-антитрипсина характеризуется наличием в цитоплазме гепатоцитов округлых или овальных зернистых включений, которые при рутинном окрашивании гематоксилином и эозином выглядят ацидофильными и нечетко отграниченными от окружающей цитоплазмы. Включения всегда PAS-положительные и устойчивые к действию диастазы. Такие же включения, но меньшего размера определяются у лиц с генотипами PiMZ и PiSZ.

По неизвестным причинам большинство включений расположены в ге-патоцитах, окружающих портальные тракты. Кроме того, количество гепатоцитов с включениями у пациентов с поражением печени не коррелирует с тяжестью патологии. Патологические изменения у гомозигот с генотипом PiZZ варьируют от гепатита новорожденных с холестазом и фиброзом или без них до цирроза печени, развивающегося в детском возрасте, или медленно прогрессирующего хронического гепатита или цирроза печени, которые проявляются в более старшем возрасте.

Почти во всех наблюдениях основным отличительным признаком поражения печени является наличие PAS-положительных включений. Редко присутствуют жировые изменения гепатоцитов и тельца Маллори. Диагностически значимые включения альфа-1-антитрипсина у младенцев могут отсутствовать, на вероятный дефицит ai-антитрипсина может указывать жировой гепатоз.

в) Клинические признаки. У 10-20% новорожденных с дефицитом агантитрипсина развивается гепатит с холестатической желтухой. У подростков симптомы заболевания могут ассоциироваться с гепатитом или циррозом печени. Гепатит может постепенно самопроизвольно купироваться и заканчиваться полным выздоровлением, а может становиться хроническим и прогрессировать до цирроза печени. Заболевание может не манифестировать клинически вплоть до развития цирроза печени в более позднем возрасте.

У взрослых с генотипом PiZZ в 2-3% случаев наблюдается ГЦК, обычно в сочетании с циррозом печени. Основным методом лечения при тяжелом поражении печени является ортотопическая трансплантация. У пациентов с поражением легких самым важным моментом лечения является отказ от курения, т.к. оно усиливает развитие эмфиземы и деструкцию легочной ткани на фоне дефицита ai-антитрипсина.

Дефицит альфа-1-антитрипсина
Гепатит новорожденных, вызванный дефицитом альфа-1-антитрипсина.
Признаки тяжелого холестаза.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Патогенез заболеваний печени":
  1. Морфология хронического вирусного гепатита
  2. Механизм развития (патогенез) молниеносного гепатита
  3. Механизм развития (патогенез) абсцесса печени
  4. Механизм развития (патогенез) аутоиммунного гепатита
  5. Механизм развития (патогенез) повреждения печени лекарствами
  6. Механизм развития (патогенез) повреждения печени алкоголем
  7. Механизм развития (патогенез) жировой дистрофии печени
  8. Механизм развития (патогенез) гемохроматоза
  9. Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова
  10. Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: