Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена АТР7В, что приводит к нарушению выделения меди с желчью и неспособности печени встраивать медь в церулоплазмин. Заболевание развивается из-за накопления меди в токсических количествах во многих тканях и органах, особенно в печени, головном мозге и глазах.

В норме от 40 до 60% поступающей с пищей меди (2-5 мг/сут) всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки и транспортируется в печень системой воротной вены в комплексе с альбумином и гистидином. В печени этот комплекс диссоциирует, и свободную медь поглощают гепатоциты. Медь входит в состав некоторых ферментов, а также связывается с а2-глобулином (апоцерулоплазмином), образуя церулоплазмин, который выделяется в кровь. Избыток меди выводится с желчью. От 90 до 95% меди, находящейся в плазме крови, содержится в церулоплазмине. В конечном итоге церулоплазмин выводится из циркуляции в результате захвата его клетками печени путем эндоцитоза и распада в лизосомах.

Высвободившаяся медь поступает в желчь. Такие процессы (деградация и экскреция) являются основным путем выведения меди из организма. Общая масса меди в организме составляет 50-150 мг.

Ген АТР7В, расположенный на 13-й хромосоме, кодирует на канальцевой части мембраны гепатоцитов трансмембранную медьтранспортирующую АТФазу. Описано более 300 мутаций гена АТР7В, но не все они приводят к развитию заболевания. Большинство пациентов являются сложными гетерозиготами с разными мутациями каждого аллеля АТР7В. Максимальная частота мутантных аллелей равна 1:100, а распространенность заболевания составляет 1:30-50 тыс. населения (в США 9000 пациентов).

Дефицит белка АТР7В приводит к нарушению транспорта меди в желчь и ее встраивания в состав церулоплазмина, а также подавляет выделение церулоплазмина в кровь. В результате этого происходит накопление меди в печени и снижение концентрации церулоплазмина в крови. Медь участвует в реакции Фентона, при которой вырабатываются АФК, повреждающие гепатоциты. При болезни Вильсона обычно есть латентный период различной продолжительности, однако как только возможности печени по встраиванию меди в церулоплазмин будут исчерпаны, может внезапно развиться серьезное системное заболевание.

При этом несвязанная медь поступает из печени в кровь, вызывая гемолиз эритроцитов и патологические изменения в других органах и тканях, например головном мозге, роговице, почках, костях, суставах и паращитовидных железах. Это сопровождается значительным усилением выведения меди с мочой.

Болезнь Вильсона—Коновалова
а - Болезнь Вильсона-Коновалова. В препарате после гепатэктомии виден крупноузловой цирроз.
б - Микроскопическая картина при болезни Вильсона-Коновалова, окраска на выявление меди.
Красно-коричневые отложения меди в перипортальных гепатоцитах.
в,г - Гистологическая картина печени при болезни Вильсона-Коновалова. Отложения меди в соединении с белком.
Окраска рубеановой кислотой (а) (х 20). Окраска гематоксилин-эозином (б) (х 320). 1 — белково-медный комплекс

а) Морфология. Обычно органом-мишенью при болезни Вильсона является печень, но также могут быть признаки поражения нервной системы. Изменения в печени разнообразны, а их спектр очень широк — от незначительных нарушений до массивного повреждения гепатоцитов. Жировой гепатоз может быть легкой или средней степени и сопровождаться вакуолизацией ядер (за счет накопления гликогена или воды), а иногда и очаговыми некрозами гепатоцитов. Изменения при остром гепатите сходны с проявлениями острого вирусного гепатита, однако сопровождаются жировым гепатозом.

Хронический гепатит при болезни Вильсона проявляется умеренной или выраженной воспалительной инфильтрацией и некрозами гепатоцитов с признаками крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, вакуолизацией ядер гепатоцитов и наличием телец Маллори. При прогрессировании хронического гепатита развивается цирроз печени. Редкое проявление заболевания — массивный некроз печени, который неотличим от некроза, вызванного вирусами или лекарственными препаратами. С помощью специальных методов окрашивания (родамином для выявления меди, орсеином для выявлении медь-ассоциированного белка) часто можно выявить отложение меди.

Поскольку медь накапливается в ткани печени и при хроническом обструктивном холестазе, а также из-за невозможности отличить болезнь Вильсона от вирус- и лекарственноиндуцированного гепатитов при гистологическом исследовании, поставить правильный диагноз можно только при повышении концентрации меди в ткани печени свыше 250 мкг на 1 г сухой массы.

В головном мозге токсическому повреждению в первую очередь подвергаются базальные ядра, особенно ядра скорлупы, которые при аутопсии выглядят атрофичными или кистозно измененными. Практически у всех пациентов с вовлечением нервной системы выявляют зеленого или коричневого цвета отложения меди в десцеметовой оболочке в области лимба роговицы, называемые кольцами Кайзера-Флейшера.

б) Клинические признаки. Возраст, в котором болезнь Вильсона манифестирует, варьирует в широких пределах (средний возраст составляет 11,4 года), однако чаще первые симптомы появляются у пациентов в возрасте от 6 до 40 лет. Обычно это симптомы острого или хронического заболевания печени. В остальных случаях сначала появляются нейропсихические симптомы, включая как незначительные изменения поведения, так и выраженный психоз или паркинсоноподобный синдром (проявляющийся, например, тремором). Болезнь Вильсона диагностируют после биохимического исследования по снижению уровня церулоплазмина в сыворотке крови, увеличению содержания меди в печени (наиболее чувствительный и точный метод) и увеличению экскреции меди с мочой (наиболее специфический метод).

Концентрация меди в сыворотке крови не является диагностическим критерием, т.к. она может быть сниженной, нормальной или повышенной в зависимости от стадии заболевания. Помогает в постановке диагноза выявление колец Кайзера-Флейшера. Раннее выявление болезни и длительная терапия хелатами (например, D-пеницилламином или триентином) либо препаратами цинка препятствуют прогрессированию заболевания. Лицам с гепатитом или инкурабельным циррозом показана трансплантация печени, что может привести к полному выздоровлению.

Кольцо Кайзера-Флейшера при болезни Вильсона-Коновалова
Кольцо Кайзера-Флейшера при болезни Вильсона-Коновалова

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина"

Оглавление темы "Патогенез заболеваний печени":
  1. Морфология хронического вирусного гепатита
  2. Механизм развития (патогенез) молниеносного гепатита
  3. Механизм развития (патогенез) абсцесса печени
  4. Механизм развития (патогенез) аутоиммунного гепатита
  5. Механизм развития (патогенез) повреждения печени лекарствами
  6. Механизм развития (патогенез) повреждения печени алкоголем
  7. Механизм развития (патогенез) жировой дистрофии печени
  8. Механизм развития (патогенез) гемохроматоза
  9. Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова
  10. Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: