Варианты болезни Виллебранда у детей. Лечение

Наиболее распространенной формой болезни Виллебранда, на которую приходится 85 % случаев, является тип 1. Симптомы кровоточивости включают носовые кровотечения, образование синяков и меноррагию. При сильном кровотечении внутривенно вводят десмопрессин в дозе 0,3 мкг/кг, что повышает уровень vWF и фактора VIII в 3-5 раз. Интраназальный прием десмопрессина (стимата) особенно полезен при амбулаторном лечении эпизодов кровотечений. Доза стимата составляет 150 мкг (одно впрыскивание) для детей с массой тела менее 50 кг и 300 мкг (два впрыскивания) для детей с массой тела более 50 кг.

Причиной болезни Виллебранда типа 2А является аномальный протеолиз vWF, и при данном варианте присутствуют только самые маленькие мультимеры vWF. В результате снижается количество антигенов vWF и в еще большей степени снижается его активность. Хотя десмопрессин и безопасен у таких пациентов, он не всегда эффективен, потому что в плазме не удается поддерживать уровень нормальных мономеров. При серьезных кровотечениях используется заместительная терапия.

Причиной болезни Виллебранда типа 2В является одна из нескольких мутаций, которая приводит к образованию «гиперактивного» vWF. Аномальный vWF спонтанно связывается с тромбоцитами, обусловливая быстрый последующий клиренс vWF и тромбоцитов. Из циркуляции выводятся преимущественно мультимеры vWF с более высокой молекулярной массой, развивается тромбоцитопения от умеренной до тяжелой. Лабораторный диагноз основан на связывании «гиперактивного» vWF типа 2 В с тромбоцитами и их агглютинации при низкой концентрации ристоцетина, при которой не происходит агглютинации нормальных тромбоцитов. Если таким пациентам назначать десмопрессин, то у них будет выделяться аномальный «гиперактивный» vWF типа 2В и разовьется более глубокая тромбоцитопения. Эти пациенты реагируют на инфузию vWF.

Болезнь Виллебранда типа 2М вызывается мутациями, в результате которых снижается тромбоцитсвязывающая функция vWF. vWF нормально связывается с фактором VIII, так что уровень последнего соответствует уровню vWF, но у него значительно снижается аффинность к тромбоцитам. Десмопрессин повышает уровень vWF и фактора VIII, но выделенный vWF типа 2М может не обладать достаточной активностью для остановки кровотечения. Таким образом, в этом случае необходимо использовать заместительную терапию vWF.

Болезнь Виллебранда типа 2N обусловлен дефектом связывания vWF с фактором VIII. Это нарушение называется аутосомной гемофилией. При данном варианте тромбоциты нормально взаимодействуют с vWF, но vWF типа 2N слабо связывается (или не связывается совсем) с фактором VIII, поэтому последний быстро отщепляется от непрочного комплекса с vWF и удаляется из организма. Таким образом, уровень фактора VIII снижается в гораздо большей степени, чем уровень vWF. Обычно кровотечение отмечается у пациентов, которые являются компаунд-гетерозиготами, унаследовавшими один ген БфВ типа 1 от одного родителя и один ген БфВ типа 2N — от другого. В редких случаях от обоих родителей наследуются мутации типа 2N, а уровни vWF являются нормальным.

болезнь Виллебранда у детей

У пациентов, которые являются двойными гетерозиготами по типам 1 и 2N, на одной аллели не кодируется белок, а на другой кодируется функционально аномальный белок, в результате весь vWF оказывается нефункциональным. Хотя десмопрессин будет способствовать выделению vWF типа 2N, поддерживаемый уровень фактора VIII временами является недостаточным для нормального гемостаза. Рекомендуется пробное лечение десмопрессином для определения реакции и периода полувыведения vWF и фактора VIII после инфузии. Эффективно лечение замещением vWF.

Тромбоцитарная (псевдо) болезнь Виллебранда фактически представляет собой аномалию GPIb-рецептора на тромбоцитах. Эту аномалию можно считать противоположностью таковой при типе 2В в том плане, что здесь гиперфункциональным является GPIb-рецептор на тромбоцитах, который спонтанно связывается с vWF в плазме. В результате возникает тромбоцитопения и происходит утрата мультимеров vWF с высокой молекулярной массой абсолютно аналогично тому, как это происходит при БфВ типа 2В. Тем не менее специфические тесты показывают, что это скорее аномалия тромбоцитов, чем плазмы.

Болезнь Виллебранда типа 3 развивается в результате гомозиготного или двойного гетерозиготного наследования дефицита vWF. У пациентов выявляется неопределяемый уровень vWF в плазме и очень низкий, но определяемый уровень фактора VIII. У этих пациентов бывают серьезные кровотечения, но очень редко кровотечения в суставы. Эта тяжелая и очень редкая форма встречается с частотой около 1:500 000. Основными симптомами являются внутричерепное кровотечение, сильные носовые кровотечения и меноррагия у женщин. При эпизодах кровотечения следует использовать концентраты, содержащие vWF. Десмопрессин неэффективен.

Ген vWF находится на хромосоме 12. Каждый вариант типа 2 характеризуется дефектом в специфическом участке молекулы. Генетический признак специфической мутации может быть уставлен по фенотипу. Клинические генетические тесты на варианты БфВ выполняются лишь в нескольких специализированных лабораториях.

Лечение болезни Виллебранда направлено на повышение уровня vWF и фактора VIII в плазме. В связи с тем, что ген фактора VIII у пациентов с БфВ нормальный, повышение концентрации vWF в плазме обеспечивает нормальное восстановление и нормальный срок жизни эндогенно продуцируемого фактора VIII. Наиболее распространенной формой БфВ является БфВ типа 1. Для лечения таких пациентов применяется синтетический препарат десмопрессин (1-дезамино-8D-аргинин-вазопрессин — DDAVP), который индуцирует выделение vWF из эндотелиальных клеток. У некоторых пациентов с вариантами типа 2 применение десмопрессина также эффективно, но в иногда происходит выделение нефункционального vWF.

У пациентов с болезнью Виллебранда может быть неадекватная реакция на десмопрессин, которая заключается в выделении аномальных молекул vWF (большинство вариантов типа 2), невозможности выделения vWF ввиду его отсутствия (при типе 3) или в ускоренном клиренсе выделяемого vWF. Незначительное число взрослых и детей, особенно младенцев, не выделяют vWF в ответ на десмопрессин. В этих случаях используется заместительная терапия. В современной заместительной терапии используются полученные из плазмы концентраты vWF, которые также содержат фактор VIII. Будучи большим по величине, vWF распространяется только во внутрисосудистом пространстве. Фракционирование плазмы изменяет мультимеры vWF в разной степени. Таким образом, введение 1 ЕД/кг повышает уровень vWF в плазме на 1,5 ЕД/дл (1,5 %). Период полувыведения фактора VIII и vWF в плазме соответствует 12 ч, но из-за изменения vWF при фракционировании плазмы период его полувыведения при инфузии концентрата сокращается до 8-10 ч.

В ближайшем будущем станут доступными очищенные или рекомбинантные концентраты vWF (не содержащие фактор VIII). Эти препараты будут особенно полезны при подготовке пациента к хирургической операции или для профилактики. Однако при остром кровотечении первая инфузия концентрата vWF должна дополняться инфузией рекомбинантного фактора VIII. Для нормального гемостаза необходим как vWF, так и ФVIII. Если замещается только vWF, эндогенная коррекция фактора VIII занимает 12-24 ч. Кровотечения при экстракции зуба и иногда носовые кровотечения могут быть купированы введением десмопрессина вместе с антифибринолитическим агентом, например е-аминокапроновая кислота (амикар).

- Рекомендуем далее ознакомиться на статье "Наследственная предрасположенность детей к тромбозу. Причины"

Оглавление темы "Коагулопатии у детей":
  1. Дефицит фибриногена, фактора XIII и антиплазмина
  2. Варианты болезни Виллебранда у детей. Лечение
  3. Наследственная предрасположенность детей к тромбозу. Причины
  4. Диагностика и лечение предрасположенности детей к тромбозу
  5. Приобретенные тромботические нарушения у детей. Варианты
  6. Нефракционированный гепарин в лечении детей. Применение
  7. Низкомолекулярный гепарин и варфарин в лечении детей
  8. Тромболитическая терапия у детей. Дефицит витамина К
  9. Нарушения свертывания при болезнях крови у детей. Приобретенные коагулопатии
  10. Диагностика и лечение ДВС-синдрома у детей. Коагулопатия потребления

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: