Болезнью Гоше называют группу аутосомно-рецессивных состояний, вызванных мутациями в гене, кодирующем фермент глюкоцереброзидазу. Болезнь Гоше является самой распространенной среди лизосомных болезней накопления. Поражаемый ген кодирует глюкоцереброзидазу, которая в норме отщепляет глюкозу от церамида.

В результате ферментативного нарушения происходит накопление глюкоцереброзида (в основном в фагоцитах, а при некоторых типах — в ЦНС). Глюкоцереброзиды постоянно образуются в результате катаболизма гликолипидов, происходящих главным образом из клеточных мембран стареющих лейкоцитов и эритроцитов.

Патологические признаки болезни Гоше обусловлены не только накоплением избытка непереработанных веществ, но и активацией макрофагов. В пораженных тканях обнаруживается высокий уровень макрофагальных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и TNF. Выделяют три типа болезни Гоше. Тип I, который также называют хронической ненейропатической формой, встречается в 99% случаев болезни Гоше.

При этом типе накопление глюкоцереброзидов ограничено мононуклеарными фагоцитами, при этом вовлечения головного мозга в патологический процесс не происходит. В клинической картине доминируют признаки поражения селезенки и опорно-двигательного аппарата. Данный тип в основном встречается у евреев европейского происхождения.

У таких больных активность глюкоцереброзидазы снижена, а продолжительность жизни немного сокращается. Для болезни Гоше типа II (острой нейропатической формы) характерно острое течение с поражением ЦНС. Этот тип встречается среди евреев с той же частотой, как и среди представителей других народов. У таких пациентов активность глюкоцереброзидазы в тканях практически отсутствует, может наблюдаться гепато-спленомегалия, однако доминируют симптомы прогрессирующего поражения ЦНС, что приводит к смерти в молодом возрасте. Тип III болезни Гоше является промежуточным между типами I и II.

У пациентов с болезнью Гоше типа III обнаруживаются системные поражения, характерные для типа I, и прогрессирующее ухудшение состояния ЦНС, которое обычно начинается в подростковом или молодом взрослом возрасте.

а) Морфология. При всех типах болезни Гоше глюкоцереброзиды накапливаются в больших количествах в фагоцитах всего организма. Такие растянутые фагоциты, известные как клетки Гоше, обнаруживаются в селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, миндалинах, тимусе и пейеровых бляшках. Похожие клетки также могут встречаться в альвеолярных перегородках и воздушных путях легких. Болезни Гоше не свойственна вакуолизация, однако для нее характерен фибриллярный тип цитоплазмы, похожий на мятую папиросную бумагу. Клетки Гоше часто увеличиваются до 100 мкм в диаметре и содержат одно или несколько темных, эксцентрично расположенных ядер.

Ткани обычно PAS-положительные. При электронной микроскопии выявляется фибриллярная цитоплазма с удлиненными лизосомами, содержащими двухслойные стопки липидов.

При типе I болезни Гоше увеличенная селезенка иногда имеет массу 10 кг. Выявляется легкая или средняя степень генерализованного увеличения лимфатических узлов. Накопление клеток Гоше в костном мозге встречается в 70-100% случаев и приводит к разрушениям костной ткани, которые иногда становятся причиной патологических переломов. Разрушение костной ткани развивается вследствие секреции цитокинов активированными макрофагами.

У пациентов с поражением ЦНС клетки Гоше обнаруживаются в пространствах Вирхова-Робина. Артериолы при этом окружены раздутыми адвентициальными клетками. Нейроны, даже не накапливая липиды, выглядят сморщенными и неотвратимо погибают. Считается, что накопление липидов в фагоцитах вокруг кровеносных сосудов приводит к секреции цитокинов, разрушающих находящиеся вблизи нейроны.

б) Клинические признаки. Клиническое течение болезни Гоше зависит от ее типа. При типе I симптомы впервые появляются во взрослом возрасте и ассоциируются со спленомегалией или поражением костей. Чаще всего присутствует панцитопения или тромбоцитопения вследствие гиперспленизма. Патологические переломы и боль в костях появляются в случае значительного увеличения костномозгового пространства. Несмотря на то что болезнь неизменно прогрессирует, больной может прожить долго.

При типах II и III в клинической картине доминируют симптомы поражения ЦНС, конвульсии и прогрессирующая умственная отсталость. Кроме того, наблюдается поражение таких органов, как печень, селезенка и лимфатические узлы.

Установление диагноза гомозиготам может осуществляться путем измерения активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови или в экстрактах культуры фибробластов кожи. Теоретически гетерозиготы могут быть выявлены путем определения мутаций. Однако, учитывая, что к болезни Гоше могут привести более 150 мутаций в гене глюкоцереброзидазы, использование отдельного генетического теста невозможно.

Основным методом лечения болезни Гоше является заместительная терапия рекомбинантными ферментами. Этот метод эффективен, и при типе I больные, получающие такое лечение, имеют обычную продолжительность жизни. Однако это лечение чрезвычайно дорогое. Поскольку основной дефект обнаруживается в мононуклеарных фагоцитах, происходящих из стволовых клеток костного мозга, проводили попытки лечения с помощью пересадки костного мозга. Другие исследования были направлены на устранение дефекта фермента путем переноса нормального гена глюкоцереброзидазы в клетки костного мозга пациента. Также оценивается эффективность замещающей терапии ингибиторами глюкозилцерамидсинтетазы.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины мукополисахаридозов и механизмы их развития"

1. Биохимические и молекулярные основы болезней
2. Причины синдрома Марфана и механизмы его развития
3. Причины синдрома Элерса-Данло (СЭД) и механизмы его развития
4. Причины семейной гиперхолестеринемии и механизмы ее развития
5. Причины лизосомных болезней накопления и их варианты
6. Причины болезни Тея-Сакса и механизмы ее развития
7. Причины болезни Ниманна-Пика и механизмы ее развития
8. Причины болезни Гоше и механизмы ее развития
9. Причины мукополисахаридозов и механизмы их развития
10. Причины гликогенозов (болезней накопления гликогена) и механизмы их развития