Механизм развития (патогенез) бокового амиотрофического склероза (БАС)
Нейродегенеративные заболевания с поражением мотонейронов - это группа заболеваний объединяет наследственные и спорадические заболевания, при которых поражаются нижние мотонейроны в передних рогах спинного мозга и двигательных ядрах черепно-мозговых нервов и верхние мотонейроны в первичной двигательной коре (пирамидные клетки Беца).
Манифестация заболевания возможна в различном возрасте, течение варьирует от медленно прогрессирующего (или непрогрессирующего) до стремительного, при котором летальный исход наступает в течение нескольких месяцев. Денервация мышц вследствие гибели нижних мотонейронов и их аксонов проявляется атрофией, слабостью и фасцикуляциями (гистологические изменения в нервах и мышцах обсуждены в отдельных статьях на сайте).
Клинические проявления гибели верхних мотонейронов — парезы, гиперрефлексия, спастичность и патологические рефлексы стоп (симптом Бабинского). Соматосенсорные системы интактны, но при некоторых заболеваниях может отмечаться дисфункция коры (расстройства поведения и деменция).
Для бокового амиотрофического склероза, или болезни нижнего мотонейрона, характерна гибель нижних мотонейронов в спинном мозге и стволе и верхних мотонейронов, дающих начало корково-спинномозговому пути. Это относительно редкое заболевание (2 случая на 100 тыс. населения) встречается несколько чаще у мужчин, чем у женщин, и манифестирует в возрасте 40-50 лет или позднее. 5-10% случаев приходятся на семейные формы бокового амиотрофического склероза, которые в большинстве наблюдений наследуются по аутосомно-доминантному типу.
а) Молекулярная генетика. В основе 25% всех семейных форм бокового амиотрофического склероза лежат мутации гена SOD1, кодирующего медь-цинк-зависимую супероксиддисмутазу на 21-й хромосоме. Обнаружены различные мутации этого гена, практически все из них — миссенс-мутации. Считается, что развитие бокового амиотрофического склероза обусловлено дисфункциональным мутантным фенотипом SOD1. Мутация, приводящая к замене аланина (4-го остатка) на валин, является самой распространенной в США.
С ней связаны быстрое течение заболевания и редкие симптомы со стороны верхних мотонейронов. Картированы и другие локусы мутаций при боковом амиотрофическом склерозе, однако они более редкие, чем мутации гена SOD1. Эти локусы с менделевским типом наследования включают гены, кодирующие динактин (белок, участвующий в процессах ретроградного транспорта аксонов), везикуло-ассоциированный мембранный белок В (участвует в регуляции транспорта синаптических везикул) и алсин (содержит домены фактора обмена гуанинмононуклеотида и участвует в регуляции эндосомального транспорта через взаимодействие с Rab5b).
б) Патогенез. Патогенез бокового амиотрофического склероза выяснен не до конца, несмотря на большое количество обнаруженных генетических факторов. Открытие мутантного белка SOD1 легло в основу предположения, что снижение способности к детоксикации свободных радикалов (что является задачей супероксиддисмутаз) выступает триггером гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе, но это предположение не было подтверждено. В настоящее время более вероятной считается гипотеза, что у мутантного белка SOD1 нарушена конформация, именно это и приводит к повреждению нейронов.
Мутантная форма белка SOD1 в глиальных и гладкомышечных клетках также может запускать различные процессы в рамках патогенеза заболевания. Нарушения транспорта аксонов, аномалии нейрофиламентов, глутамат-опосредованная токсичность и агрегация других белков (в т.ч. TDP-43, который иногда присутствует в цитоплазматических включениях нейронов при боковом амиотрофическом склерозе) отнесены к механизмам, ответственным за прогрессирующую деструкцию мотонейронов.
в) Морфология. При макроскопическом исследовании передние корешки спинного мозга выглядят истонченными. В тяжелых случаях прецентральная извилина атрофирована. Микроскопическое исследование выявляет уменьшение количества нейронов в передних рогах спинного мозга в сочетании с реактивным глиозом и уменьшение количества миелиновых волокон передних корешков. Похожие изменения обнаруживаются в ядре подъязычного нерва, двойном ядре и двигательном ядре тройничного нерва.
Оставшиеся нейроны обычно содержат PAS-положительные включения (тельца Буниной), которые являются остатками аутофагических вакуолей.
В скелетных мышцах, иннервируемых пораженными нижними мотонейронами, выявляется нейрогенная атрофия. Гибель верхних мотонейронов приводит к дегенерации корково-спинномозгового пути, что проявляется снижением объема пучка и количества миелиновых волокон (особенно выражено на уровне каудальных сегментов).
г) Клинические признаки. Начальные симптомы заболевания: асимметричная слабость рук, из-за которой пациенты роняют предметы, и трудности при выполнении тестов на тонкую моторику, а также судороги и спастичность в мышцах рук и ног. По мере прогрессирования заболевания снижаются сила и объем мышц, присоединяются непроизвольные сокращения отдельных двигательных единиц — фасцикуляции. Поражаются дыхательные мышцы, на фоне этого наблюдаются рецидивирующие пневмонии. Выраженность поражения верхних и нижних мотонейронов вариабельна.
Термин «прогрессирующая мышечная атрофия» используют в тех относительно редких случаях, когда преобладает поражение нижних мотонейронов. У некоторых лиц, страдающих боковым амиотрофическим склерозом, дегенерация мотонейронов в ядрах черепно-мозговых нервов развивается раньше и происходит быстрее, что приводит к прогрессирующему бульбарному параличу, или бульбарной форме бокового амиотрофического склероза. У этих пациентов наблюдаются дисфагия и дисфория, характерно стабильное проградиентное течение в пределах 1-2 лет. При менее грубых бульбарных поражениях 2-летняя выживаемость после диагностики заболевания составляет 50%.
Хотя считают, что мотонейроны, иннервирующие глазодвигательные мышцы, остаются при боковом амиотрофическом склерозе интактными, сегодня известно, что клетки ядер черепно-мозговых нервов глазодвигательной группы тоже вовлекаются в патологический процесс, если заболевание у пациента существует длительное время. При семейной форме симптомы появляются раньше, чем при спорадической, но течение заболевания существенно не отличается.
(А) Сегмент спинного мозга, вид спереди (вверху) и сзади (внизу).
Обратите внимание на истончение передних (двигательных) корешков по сравнению с задними (чувствительными).
(Б) Снижение количества миелиновых волокон корково-спинномозгового пути в спинном мозге в сочетании с дегенерацией передних корешков.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) бульбоспинальной атрофии (синдрома Кеннеди)"
Оглавление темы "Патология нервной системы":- Механизм развития (патогенез) спиноцеребеллярных атаксий
- Механизм развития (патогенез) атаксии Фридрейха
- Механизм развития (патогенез) атаксии-телеангиэктазии
- Механизм развития (патогенез) бокового амиотрофического склероза (БАС)
- Механизм развития (патогенез) бульбоспинальной атрофии (синдрома Кеннеди)
- Классификация генетических метаболических болезней нервной системы
- Механизм развития (патогенез) нейрональных болезней накопления
- Механизм развития (патогенез) лейкодистрофий
- Механизм развития (патогенез) митохондриальной энцефаломиопатии
- Механизм поражения нервной системы при дефиците витаминов