Механизм развития (патогенез) бокового амиотрофического склероза (БАС)

Нейродегенеративные заболевания с поражением мотонейронов - это группа заболеваний объединяет наследственные и спорадические заболевания, при которых поражаются нижние мотонейроны в передних рогах спинного мозга и двигательных ядрах черепно-мозговых нервов и верхние мотонейроны в первичной двигательной коре (пирамидные клетки Беца).

Манифестация заболевания возможна в различном возрасте, течение варьирует от медленно прогрессирующего (или непрогрессирующего) до стремительного, при котором летальный исход наступает в течение нескольких месяцев. Денервация мышц вследствие гибели нижних мотонейронов и их аксонов проявляется атрофией, слабостью и фасцикуляциями (гистологические изменения в нервах и мышцах обсуждены в отдельных статьях на сайте).

Клинические проявления гибели верхних мотонейронов — парезы, гиперрефлексия, спастичность и патологические рефлексы стоп (симптом Бабинского). Соматосенсорные системы интактны, но при некоторых заболеваниях может отмечаться дисфункция коры (расстройства поведения и деменция).

Для бокового амиотрофического склероза, или болезни нижнего мотонейрона, характерна гибель нижних мотонейронов в спинном мозге и стволе и верхних мотонейронов, дающих начало корково-спинномозговому пути. Это относительно редкое заболевание (2 случая на 100 тыс. населения) встречается несколько чаще у мужчин, чем у женщин, и манифестирует в возрасте 40-50 лет или позднее. 5-10% случаев приходятся на семейные формы бокового амиотрофического склероза, которые в большинстве наблюдений наследуются по аутосомно-доминантному типу.

а) Молекулярная генетика. В основе 25% всех семейных форм бокового амиотрофического склероза лежат мутации гена SOD1, кодирующего медь-цинк-зависимую супероксиддисмутазу на 21-й хромосоме. Обнаружены различные мутации этого гена, практически все из них — миссенс-мутации. Считается, что развитие бокового амиотрофического склероза обусловлено дисфункциональным мутантным фенотипом SOD1. Мутация, приводящая к замене аланина (4-го остатка) на валин, является самой распространенной в США.

С ней связаны быстрое течение заболевания и редкие симптомы со стороны верхних мотонейронов. Картированы и другие локусы мутаций при боковом амиотрофическом склерозе, однако они более редкие, чем мутации гена SOD1. Эти локусы с менделевским типом наследования включают гены, кодирующие динактин (белок, участвующий в процессах ретроградного транспорта аксонов), везикуло-ассоциированный мембранный белок В (участвует в регуляции транспорта синаптических везикул) и алсин (содержит домены фактора обмена гуанинмононуклеотида и участвует в регуляции эндосомального транспорта через взаимодействие с Rab5b).

б) Патогенез. Патогенез бокового амиотрофического склероза выяснен не до конца, несмотря на большое количество обнаруженных генетических факторов. Открытие мутантного белка SOD1 легло в основу предположения, что снижение способности к детоксикации свободных радикалов (что является задачей супероксиддисмутаз) выступает триггером гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе, но это предположение не было подтверждено. В настоящее время более вероятной считается гипотеза, что у мутантного белка SOD1 нарушена конформация, именно это и приводит к повреждению нейронов.

Мутантная форма белка SOD1 в глиальных и гладкомышечных клетках также может запускать различные процессы в рамках патогенеза заболевания. Нарушения транспорта аксонов, аномалии нейрофиламентов, глутамат-опосредованная токсичность и агрегация других белков (в т.ч. TDP-43, который иногда присутствует в цитоплазматических включениях нейронов при боковом амиотрофическом склерозе) отнесены к механизмам, ответственным за прогрессирующую деструкцию мотонейронов.

МРТ при боковом амиотрофическом склерозе (БАС)
МРТ при боковом амиотрофическом склерозе (БАС)

в) Морфология. При макроскопическом исследовании передние корешки спинного мозга выглядят истонченными. В тяжелых случаях прецентральная извилина атрофирована. Микроскопическое исследование выявляет уменьшение количества нейронов в передних рогах спинного мозга в сочетании с реактивным глиозом и уменьшение количества миелиновых волокон передних корешков. Похожие изменения обнаруживаются в ядре подъязычного нерва, двойном ядре и двигательном ядре тройничного нерва.

Оставшиеся нейроны обычно содержат PAS-положительные включения (тельца Буниной), которые являются остатками аутофагических вакуолей.

В скелетных мышцах, иннервируемых пораженными нижними мотонейронами, выявляется нейрогенная атрофия. Гибель верхних мотонейронов приводит к дегенерации корково-спинномозгового пути, что проявляется снижением объема пучка и количества миелиновых волокон (особенно выражено на уровне каудальных сегментов).

г) Клинические признаки. Начальные симптомы заболевания: асимметричная слабость рук, из-за которой пациенты роняют предметы, и трудности при выполнении тестов на тонкую моторику, а также судороги и спастичность в мышцах рук и ног. По мере прогрессирования заболевания снижаются сила и объем мышц, присоединяются непроизвольные сокращения отдельных двигательных единиц — фасцикуляции. Поражаются дыхательные мышцы, на фоне этого наблюдаются рецидивирующие пневмонии. Выраженность поражения верхних и нижних мотонейронов вариабельна.

Термин «прогрессирующая мышечная атрофия» используют в тех относительно редких случаях, когда преобладает поражение нижних мотонейронов. У некоторых лиц, страдающих боковым амиотрофическим склерозом, дегенерация мотонейронов в ядрах черепно-мозговых нервов развивается раньше и происходит быстрее, что приводит к прогрессирующему бульбарному параличу, или бульбарной форме бокового амиотрофического склероза. У этих пациентов наблюдаются дисфагия и дисфория, характерно стабильное проградиентное течение в пределах 1-2 лет. При менее грубых бульбарных поражениях 2-летняя выживаемость после диагностики заболевания составляет 50%.

Хотя считают, что мотонейроны, иннервирующие глазодвигательные мышцы, остаются при боковом амиотрофическом склерозе интактными, сегодня известно, что клетки ядер черепно-мозговых нервов глазодвигательной группы тоже вовлекаются в патологический процесс, если заболевание у пациента существует длительное время. При семейной форме симптомы появляются раньше, чем при спорадической, но течение заболевания существенно не отличается.

Морфология бокового амиотрофического склероза (БАС)
Боковой амиотрофический склероз:
(А) Сегмент спинного мозга, вид спереди (вверху) и сзади (внизу).
Обратите внимание на истончение передних (двигательных) корешков по сравнению с задними (чувствительными).
(Б) Снижение количества миелиновых волокон корково-спинномозгового пути в спинном мозге в сочетании с дегенерацией передних корешков.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) бульбоспинальной атрофии (синдрома Кеннеди)"

Оглавление темы "Патология нервной системы":
  1. Механизм развития (патогенез) спиноцеребеллярных атаксий
  2. Механизм развития (патогенез) атаксии Фридрейха
  3. Механизм развития (патогенез) атаксии-телеангиэктазии
  4. Механизм развития (патогенез) бокового амиотрофического склероза (БАС)
  5. Механизм развития (патогенез) бульбоспинальной атрофии (синдрома Кеннеди)
  6. Классификация генетических метаболических болезней нервной системы
  7. Механизм развития (патогенез) нейрональных болезней накопления
  8. Механизм развития (патогенез) лейкодистрофий
  9. Механизм развития (патогенез) митохондриальной энцефаломиопатии
  10. Механизм поражения нервной системы при дефиците витаминов

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: