Структурные аномалии хромосом и их характеристика

Структурные аномалии хромосом и их характеристика

Цитогенетические заболевания могут развиться вследствие неправильного количества хромосом и изменений в структуре одной или нескольких хромосом. Нормальное количество хромосом у человека составляет 46,XX (у женщины) и 46,XY (у мужчины).

Любое увеличение количества хромосом, кратное гаплоидному (т.е. 23), называют эуплоидией. Если ошибка происходит во время мейоза или митоза, клетка приобретает дополнительные хромосомы, количество которых не кратно 23. Такое состояние клетки называют анеуплоидией. Обычно причиной анеуплоидии является нерасхождение хромосом во время клеточного деления или утрата хромосом в результате анафазного отставания. При нерасхождении хромосом во время гаметогенеза образующиеся гаметы имеют либо одну лишнюю хромосому (n + 1), либо на одну меньше (n - 1). Оплодотворение таких гамет нормальными гаметами приведет к появлению двух типов зигот: с трисомией (2n+1) или с моносомией (2n-1). При анафазной задержке одна гомологичная хромосома при мейозе или одна хроматида при митозе задерживается и не попадает в ядро клетки, вследствие чего образуются одна нормальная клетка и одна с моносомией. Моносомия и трисомия по половым хромосомам, а иногда и более тяжелые изменения совместимы с жизнью и обычно приводят к фенотипическим изменениям различной степени тяжести. Моносомия аутосом обычно ассоциируется с утратой слишком большого количества генетической информации, необходимой для живорождения или даже эмбриогенеза, но некоторые аутосомные трисомии позволяют плоду выжить. За исключением трисомии по 21-й хромосоме, все остальные приводят к рождению детей со значительными аномалиями, которые практически во всех случаях умирают в младенчестве.

В некоторых случаях ошибки митоза на ранних этапах развития приводят к формированию двух и более популяций клеток с различным хромосомным набором у одного человека. Такое состояние называют мозаицизмом. Мозаицизм может развиться вследствие ошибок митоза во время дробления оплодотворенной яйцеклетки или в соматических клетках. Мозаицизм по половым хромосомам встречается относительно часто. Ошибки во время деления оплодотворенной яйцеклетки могут привести к развитию трисомии по половым хромосомам в одной из дочерних клеток, получающих три половые хромосомы, в то время как вторая клетка получит только одну половую хромосому (например, при мозаичном кариотипе 45,Х/47,XXX). Все потомки этих клеток будут иметь, соответственно, либо набор 47,XXX, либо 45,X. Пациенты будут страдать мозаичной формой синдрома Тернера, причем степень фенотипической экспрессии зависит от количества и распределения клеток с набором 45,X.

Аутосомный мозаицизм встречается гораздо реже, чем мозаицизм половых хромосом. Ошибки митоза, поражающие аутосомы на ранних этапах развития, обычно приводят к формированию нежизнеспособного эмбриона вследствие аутосомной моносомии. В некоторых случаях нежизнеспособная популяция клеток утрачивается во время эмбриогенеза, в результате развивается жизнеспособный плод с мозаичным кариоти-пом (например, 46,XY/47,XY,+21). Пациенты с трисо-мией по 21-й хромосоме страдают синдромом Дауна с различной степенью фенотипических проявлений в зависимости от пропорции клеток с трисомией.

Вторая категория хромосомных аномалий связана с изменениями структуры хромосом. Только очень крупные изменения ДНК, затрагивающие области, содержащие около 2-4 млн нуклеотидов и несущие множество генов, могут выявляться с помощью рутинных сегментирующих методов исследований. Метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) обладает гораздо большим разрешением: с помощью него можно выявить изменения размером 1 кб. Структурные изменения хромосом обычно происходят вследствие поломок, за которыми следует утрата или реорганизация материала. Такие изменения спонтанны и достаточно редки, однако их частота увеличивается при воздействии мутагенов внешней среды, например химических веществ и ионизирующего излучения. В следующем разделе мы кратко рассмотрим наиболее распространенные изменения структуры хромосом.

Под делецией подразумевают утрату части хромосомы. Чаще всего происходят интерстициальные делеции, однако иногда встречаются и концевые. Два интерстициальных разрыва с последующим соединением проксимального и дистального сегментов могут привести к утрате промежуточного сегмента. Можно определить, какая область (области) была утрачена и в каких сегментах произошли разрывы. Например, запись 46,XY,del(16)(p11.2р13.1) означает, что разрывы произошли в коротком плече 16-й хромосомы с локализацией в 16р11.2 и 16р 13.1 с утратой материала между разрывами. При единичном разрыве плеча хромосомы может произойти концевая делеция; при этом образуются хромосома с делецией и фрагмент без центромеры, который утрачивается при следующем делении клетки. Окончания хромосом защищаются, приобретая теломерные последовательности.

Кольцевая хромосома является вариантом делеции. После утраты обоих концевых сегментов хромосомы плечи соединяются с образованием кольца. Утрата значительного количества генетического материала приводит к развитию фенотипических изменений. Такое изменение описывают как 46,XY,r(14). Кольцевые хромосомы обычно не могут нормально участвовать в мейозе или митозе, что приводит к тяжелым последствиям.

Инверсии — это процесс, при котором в одной хромосоме происходят два разрыва и сегмент, совершая поворот на 180°, встает на прежнее место. Инверсии на одном плече хромосомы называют парацентрическими. Если разрывы происходят по обе стороны от центромеры, такие инверсии называют перицентрическими. Инверсии часто совместимы с нормальным развитием.

Изохромосомы образуются при утрате плеча хромосомы, при этом оставшееся плечо удваивается с образованием хромосомы с двумя только короткими или только длинными плечами. Оба плеча изохромосомы несут в себе морфологически идентичную информацию. Наиболее часто у живых новорожденных встречается изохромосома, которая формируется из длинного плеча Х-хромосомы. Ее обозначают i(X)(q10). Она ассоциируется с моносомией по генам, локализованным на коротком плече Х-хромосомы, и трисомией по генам на длинном плече Х-хромосомы.

Транслокация — это перенос части одной хромосомы на другую. Одной из форм транслокации является сбалансированная реципрокная транслокация, при которой единичные разрывы на двух хромосомах приводят к обмену материалом между ними. Реципрокную транслокацию с вовлечением длинного плеча (q) 2-й хромосомы в 3-й области, 1-м сегменте и короткого плеча 5-й хромосомы в 1-й области, 4-м сегменте записывают как 46,XX,t(2,5)(q31;pl4). Больной с таким кариотипом будет иметь одну 2-ю и одну 5-ю хромосомы с аномальной морфологией. Поскольку утраты генетического материала не происходит, у такого человека, скорее всего, не будет никаких клинических проявлений. Однако носитель сбалансированной транслокации имеет высокий риск образования аномальных гамет. Например, носитель такой транслокации может иметь гамету, содержащую одну нормальную 2-ю хромосому и одну транслоцирован-ную 5-ю хромосому. Такая гамета будет несбалансированной, т.к. не будет содержать нормальный набор генетического материала. Последующее оплодотворение ее нормальной гаметой приведет к формированию аномальной (несбалансированной) зиготы, что может стать причиной самопроизвольного аборта или рождения ребенка с мальформациями. Существует особый тип транслокаций, называемый центромерным слиянием или робертсоновской транслокацией, при котором в процесс вовлекаются две акроцентрические хромосомы. Как правило, хромосомы ломаются вблизи центромер. Перенос сегментов приводит к образованию одной очень большой хромосомы и одной очень маленькой. Короткие фрагменты обычно теряются (см. рис. 5.19), однако в связи с тем, что они содержат только гены (например, гены рибосомальных РНК), находящиеся в избытке в других акроцентрических хромосомах, такая утрата совместима с нормальным фенотипом. Центромерное слияние встречается у 1 из 1000 внешне здоровых людей. Эта транслокация ассоциируется с рождением больного потомства, например с синдромом Дауна.

В специализированной литературе встречается описание многих других нарушений структуры и количества хромосом; все больше аномальных кариотипов ассоциируются с соответствующими заболеваниями. Как уже отмечалось ранее, клинически выявляемые хромосомные заболевания представляют только вершину айсберга. Подсчитано, что 7,5% эмбрионов несут в себе хромосомную аномалию, и большинство из этих нарушений несовместимы с развитием плода или жизнью после рождения. Даже среди живорожденных младенцев частота хромосомных аномалий составляет 0,5-1,0%. В этой книге мы рассмотрим только несколько наиболее распространенных хромосомных заболеваний.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины синдрома Дауна и механизмы его развития"

Оглавление темы "Патофизиология генетических болезней":