Механизм развития (патогенез) повреждения печени алкоголем

Злоупотребление алкоголем является главной причиной заболеваний печени в большинстве западных стран. 50% населения США в возрасте старше 18 лет употребляет алкоголь, у большинства возникают серьезные проблемы со здоровьем. Основной вклад вносит алкогольная болезнь печени, которая развивается более чем у 2 млн американцев и является причиной 27 тыс. смертей в год. Различают 3 частично перекрывающиеся формы алкогольной болезни печени:
(1) жировой гепатоз;
(2) алкогольный гепатит;
(3) цирроз.

а) Морфология. Даже после употребления алкоголя в умеренных количествах, но регулярного определяется мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. При длительном злоупотреблении алкоголем липиды накапливаются в виде больших светлых капель (крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов), что приводит к сдавлению и смещению ядер гепатоцитов к периферии клетки. Макроскопически печень при жировом гепатозе (называемом также жировой дистрофией печени, стеатозом), вызванном хроническим алкоголизмом, увеличена в размерах (ее масса достигает 4-6 кг), мягкой консистенции, желтоватого цвета, на разрезе сального вида. На начальной стадии заболевания фиброз отсутствует или выражен незначительно, а при продолжающемся злоупотреблении алкоголем происходит разрастание фиброзной ткани вокруг центральных вен с распространением ее на прилегающие синусоиды. Жировой гепатоз полностью обратим после прекращения приема алкоголя.

Характерными для алкогольного гепатита (алкогольного стеатогепатита) являются следующие признаки:

набухание и некроз гепатоцитов. Одиночные клетки или их скопления набухают и гибнут. Набухание клеток происходит в результате внутриклеточного накопления жиров, жидкости и белков, которые в норме должны выделяться из клетки. В некоторых случаях в сохранных гепатоцитах отмечаются холес-тазы и умеренное отложение гранул гемосидерина, при этом последний может определяться и в клетках Купфера;

тельца Маллори. Отдельные гепатоциты накапливают цитокератины промежуточных филаментов, такие как цитокератин 8 и 18, в комплексе с такими белками, как убиквитин. Тельца Маллори имеют вид эозинофильных включений в цитоплазме гепатоцитов. Эти включения являются характерным, но не специфическим признаком алкогольной болезни печени, т.к. они могут обнаруживаться и при неалкогольной жировой болезни печени, первичном билиарном циррозе печени, болезни Вильсона, синдроме хронического холестаза и ГЦК;

инфильтрация нейтрофилами. Нейтрофильные гра-нулоциты проникают в печеночную дольку и накапливаются вокруг поврежденных гепатоцитов, особенно содержащих тельца Маллори. Лимфоциты и макрофаги также выходят за пределы портальных трактов и определяются в печеночной паренхиме;

фиброз. Алкогольный гепатит практически всегда сопровождается выраженной активацией звездчатых клеток синусоидов и фибробластов портальных трактов, что приводит к развитию фиброза. Наиболее часто наблюдаются перивенулярный фиброз и фиброз синусоидов, но иногда, особенно при частом употреблении крепкого алкоголя, преобладает пе-рипортальный цирроз печени.

Финальная и необратимая форма алкогольной болезни печени (цирроз печени) обычно развивается медленно и незаметно, однако в некоторых случаях этот период сокращается до 1-2 лет от начала систематического приема алкоголя.

На начальной стадии цирроза печень увеличивается в размерах и масса ее достигает более 2 кг. Печень имеет сальный вид на разрезе и желто-коричневый цвет. Однако уже через несколько лет она представляет собой коричневый, сморщенный, без жирного блеска орган, масса которого иногда может быть менее 1 кг. Вначале фиброзные септы достаточно тонкие и распространяются вдоль синусоидов от центральных отделов дольки к портальным трактам, а также от одного портального тракта к другому. В результате активной регенерации гепатоцитов, как бы пойманных фиброзными септами, образуются мономорфные мелкие узелки (ложные дольки).

Со временем узловатость становится более выраженной; отдельные крупные узлы выступают над поверхностью печени в виде шляпок гвоздей. Поскольку фиброзные септы разделяют и окружают ложные дольки, печень становится более плотной, теряет жир и уменьшается в размерах. Участки печеночной паренхимы оказываются окруженными широкими прослойками фиброзной ткани, и печень приобретает смешанную макро- и микронодулярную структуру. Ишемический некроз ложных долек с последующим замещением их фиброзной тканью приводит к формированию распространенных бледных плотных рубцов (цирроз Лаэннека). Часто возникают холестазы, а вот тельца Маллори на этой стадии выявляются редко. Таким образом, терминальная стадия алкогольного цирроза печени как микро-, так и макроскопически напоминает цирроз, развивающийся в исходе вирусных гепатитов и других причин.

Алкогольный гепатит
Алкогольный гепатит:
(А) Видны скопления клеток воспаления на месте погибших гепатоцитов (стрелка).
(Б) Гепатоциты с эозинофильными тельцами Маллори окружены волокнами соединительной ткани (окрашивание по Массону).

б) Патогенез. Употребление 80 г абсолютного спирта (например, 6 бутылок пива) за короткое время (в течение одного или нескольких дней) обычно приводит к развитию легкого и обратимого жирового гепатоза. Ежедневное употребление 80 г и более абсолютного спирта значительно повышает риск развития тяжелых поражений печени, а ежедневное употребление 160 г и более абсолютного спирта в течение 10-20 лет практически всегда приводит к тяжелому поражению печени. Однако только у 10-15% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается цирроз печени. Это связано с тем, что на развитие и тяжесть алкогольной болезни печени могут влиять и другие факторы:

- пол. Женщины более подвержены повреждениям печени, чем мужчины, хотя последние составляют большинство пациентов, страдающих алкогольной болезнью печени. Такое отличие может быть обусловлено фармакокинетикой этанола и его метаболизмом, а также эстроген-зависимым метаболизмом кишечных эндотоксинов (липополисахаридов) в клетках печени. Эстрогены повышают проницаемость кишечной стенки для эндотоксинов, которые, в свою очередь, увеличивают экспрессию рецепторов липополисахаридов CD14 в клетках Купфера. Это повышает синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов;

- расовая принадлежность. В США частота цирроза печени выше среди лиц с темным цветом кожи, чем среди лиц с белым цветом кожи. Причина этого различия непонятна, т.к. количество выпиваемого алкоголя в обеих этнических группах одинаково;

- генетические факторы. Исследования на близнецах позволили предположить влияние генетической составляющей на развитие алкогольной болезни печени. Кроме того, играет определенную роль и четкая родственная связь, однако бывает трудно отделить влияние генетических факторов от влияния образа жизни. В настоящее время исследователи большое внимание уделяют наследственному полиморфизму генов ферментов детоксикации и некоторых промоторов цитокинов. ALDH*2, представляющая собой один из вариантов ацетальдегиддегидрогеназы, определяется у 50% жителей Азии и характеризуется очень низкой активностью. У лиц, являющихся гомозиготами по ALDH*2, не происходит окисление ацетальдегида, в связи с чем они не обладают толерантностью к алкоголю;

- сопутствующие патологические состояния. Накопление железа, вирусные гепатиты В и С усугубляют тяжесть алкогольной болезни печени.

Фармакокинетика и метаболизм этанола подробно описаны в главе 9. В данном разделе будет детально показано влияние этанола и его метаболитов на функцию гепатоцитов. Этанол вызывает жировой гепатоз, дисфункцию митохондриальных и клеточных мембран, гипоксию и окислительный стресс. В миллимолярных концентрациях этанол нарушает функцию микротрубочек и митохондрий, а также текучесть мембран.

Жировой гепатоз развивается в результате:
(1) перехода с нормального катаболизма веществ на биосинтез липидов, что, в свою очередь, является следствием резкого снижения внутриклеточной концентрации никотинамидадениндинуклеотида под воздействием двух основных ферментов метаболизма этанола: алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы;
(2) нарушения накопления и секреции липопротеинов;
(3) повышения периферического катаболизма жиров.

Причины алкогольного гепатита неясны, но в его патогенезе играют определенную роль следующие факторы. Ацетальдегид (основной промежуточный метаболит этанола) индуцирует перекисное окисление липидов и образует комплекс ацетальдегид-белок, который в дальнейшем нарушает функции мембран и цитоскелета клетки. В результате метаболизма цитохрома Р450 образуются АФК, которые вступают в реакцию с клеточными белками, повреждают мембраны и нарушают функцию клеток печени. Кроме того, этанол-индуцированное нарушение метаболизма метионина в печени приводит к снижению внутрипеченочного уровня глутатиона, делая печень более чувствительной к окислительному повреждению. Индукция этанолом CYP2E1 и других ферментов семейства цитохрома Р450 в печени усиливает катаболизм этанола в эндоплазматической сети и превращение других веществ (например, ацетаминофена) в токсичные метаболиты.

Алкоголь может стать основным источником калорий в диете больного, вытесняя другие питательные вещества и приводя к истощению и дефициту витаминов (например, тиамина). Процесс сопровождается нарушением функции органов пищеварения, в основном вследствие хронического гастрита, повреждения слизистой оболочки кишечника и панкреатита.

Алкоголь способствует всасыванию бактериальных эндотоксинов из кишечника в систему воротной вены, что вызывает в печени воспалительную реакцию вследствие активации NF-кВ и выделения TNF, IL-6 и TGF-a. Алкоголь стимулирует выделение эндотелинов эндотелиальными клетками синусоидов, что приводит к вазоконстрикции и контракции активированных звездчатых клеток (миофибробластов), в результате снижается перфузия синусоидов.

Таким образом, алкогольная болезнь печени — это хроническое заболевание, проявляющееся жировым гепатозом, гепатитом, прогрессирующим фиброзом, циррозом и выраженным нарушением кровотока в печени. Алкогольную болезнь печени можно рассматривать как болезнь адаптации, характеризующуюся аномальной реакцией клеток печени на воздействие этанола, которое в обычных условиях оказывается повреждающим только при запредельной его интенсивности.

Алкогольная болезнь печени
Алкогольная болезнь печени.
Взаимосвязь между жировым гепатозом, алгокольным гепатитом
и циррозом печени и ключевые морфологические признаки.

в) Клинические признаки. Жировой гепатоз может проявляться гепатомегалией с небольшим повышением уровня билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Тяжелые нарушения функции печени встречаются редко. В качестве лечения достаточно прекратить прием алкоголя и нормализовать диету.

В отличие от этого алкогольный гепатит имеет тенденцию к острому развитию, обычно после приема больших количеств крепкого алкоголя. Клинические признаки варьируют от минимальных до молниеносной печеночной недостаточности. Между этими крайними вариантами лежат неспецифические симптомы в виде недомогания, потери аппетита, снижения массы тела, дискомфорта в верхних отделах живота, болезненного увеличения печени. Отмечаются изменения лабораторных показателей: гипербилирубинемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, а часто и нейтрофильный лейкоцитоз. Может развиться синдром острого холестаза, схожий с таковым при обструкции крупных желчных протоков. Прогноз заболевания непредсказуем, однако каждый последующий приступ гепатита увеличивает риск смерти на 10-20%. При повторяющихся приступах у 30% пациентов через несколько лет развивается цирроз печени. Алкогольный гепатит может быть вторичным по отношению к уже существующему циррозу печени. При соответствующем питании и полном прекращении приема алкоголя алкогольный гепатит может медленно регрессировать. Однако у некоторых пациентов он продолжает персистировать и постепенно прогрессирует в цирроз печени, несмотря на прекращение приема алкоголя.

Проявления алкогольного цирроза печени сходны с таковыми при других формах цирроза. Данные лабораторных исследований — повышение уровня трансаминазы в сыворотке крови, гипербилирубинемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гипопротеинемия (уменьшение уровня глобулинов, альбумина и факторов свертывания) и анемия — указывают на нарушение функции печени. В некоторых наблюдениях может понадобиться биопсия печени. У 10-20% пациентов с предполагаемым алкогольным циррозом печени обнаруживают другой патологический процесс. Иногда цирроз печени протекает бессимптомно и выявляется только при стрессовых ситуациях, например инфекции или травме, приводящих к проявлению печеночной недостаточности, или во время аутопсии.

Продолжительность жизни алкоголиков с поражением печени вариабельна. 5-летняя выживаемость достигает 90% у тех, кто прекратил употреблять алкоголь и у кого нет желтухи, асцита и кровавой рвоты. Выживаемость снижается до 50-60% у тех лиц, которые продолжают злоупотреблять алкоголем.

На терминальной стадии алкоголизма непосредственными причинами смерти являются:
(1) печеночная кома;
(2) массивное желудочно-кишечное кровотечение;
(3) интеркуррентные инфекции (к которым эти пациенты предрасположены);
(4) гепаторенальный синдром, развивающийся после приступа алкогольного гепатита;
(5) ГЦК (риск развития этой опухоли при алкогольном циррозе печени составляет 1-6%).

Алкогольный цирроз печени
Алкогольный цирроз печени:
(А) Характерная бугристая поверхность в результате узелковой регенерации и рубцевания.
Из-за застоя желчи некоторые узлы имеют зеленовато-синий цвет.
Внизу слева определяется гепатоцеллюлярная карцинома.
(Б) На микропрепарате видны узелки различных размеров, окруженные фиброзной тканью (синий цвет).
В верхнем участке микропрепарата определяется капсула печени (окрашивание по Массону).

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) жировой дистрофии печени"

Оглавление темы "Патогенез заболеваний печени":
  1. Морфология хронического вирусного гепатита
  2. Механизм развития (патогенез) молниеносного гепатита
  3. Механизм развития (патогенез) абсцесса печени
  4. Механизм развития (патогенез) аутоиммунного гепатита
  5. Механизм развития (патогенез) повреждения печени лекарствами
  6. Механизм развития (патогенез) повреждения печени алкоголем
  7. Механизм развития (патогенез) жировой дистрофии печени
  8. Механизм развития (патогенез) гемохроматоза
  9. Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова
  10. Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: