Ремоделирование внеклеточного матрикса. Металлопротеиназы

Взаимодействие между различными цитокинами и факторами роста приводит к блокированию под действием ТФРр как ЭФР-индуцированных металлопротеиназ, так и синтеза активатора плазминогена. Помимо этого, цитокины оказывают другие многосторонние воздействия на клетки-мишени, помимо усиления синтеза металлопротеиназ и TIMP. Так, ИЛ-1 и ФНОа индуцируют синтез ИЛ-6, который, как полагают, участвует в ремоделировании матрикса путем повышения активности TIMP, опосредуя таким способом катаболические эффекты ИЛ-1 и ФНОа. ИЛ-1 также усиливает синтез и выделение ПГЕ2 мезенхимальными клетками, такими, например, как синовиальные фибробласты. Повышение продукции ПГЕ2 ведет к увеличению синтеза проколлагеназ, также косвенно опосредующих эффекты ИЛ-1 и ФНОа [Не С. et al., 1989].

Механизм, с помощью которого ИЛ-1, ФНОа и ТцФР модулируют транскрипцию гена металлопротеиназ, включает такие ядерные транскрипционные факторы, как fos, jun, связанные с усилителем, так называемым форболчувствительным элементом (TRE), или белковым активатором (АР-1). Механизм действия ТФРр включает также протоонкоген fos, но в этом случае ядерный белок связывается с ТФРр-1-ингибирующим элементом (TIF) [Goldberg G. I. et al., 1989].

Активация латентной формы вызывает также конформационные изменения, затрагивающие цистеинцитокиновые взаимодействия и вовлекающие свободный цинк в интрамолекулярный протеолитический процесс [Murphy G. et al., 1991].

Третий путь контроля действия металлопротеиназ связан с понижением их ферментативной активности путем взаимодействия с естественными протеазными ингибиторами, такими как а,2-МГ, и TIMP [Springman Е. В. et al., 1990].

внеклеточный матрикс

В ряде публикаций сообщается, что экспрессия гена коллагеназы коррелирует с клеточной формой. Влияние на структуру фибробластов как химических агентов, например цитохолазина В и форболового эфира, так и сокращения коллагенового геля как культурального субстрата стимулирует продукцию коллагеназы. Эти результаты указывают на то, что реорганизация актинового цитоскелета клетки может модулировать экспрессию гена металлопротеиназ и, следовательно, связана с разрушением матрикса [Werb Z. et al., 1986].

В последние годы получены важные результаты, расширившие наши представления о молекулярных основах иммунного ответа. Изучена структура генов, контролирующих синтез ряда ключевых молекул, таких как иммуноглобулины, Т-клеточный рецептор, HLA I и II классов, а также охарактеризованы некоторые цитокины, регулирующие экспрессию этих молекул [Bjorkman M. et al., 1987].

Использование иммуногистохимической техники позволило обнаружить, что локальное усиление экспрессии антигенов II класса служит отличительной чертой всех аутоиммунных заболеваний, включая тиреоидит, диабет и ревматоидный артрит. Поскольку HLA II класса являются необходимым компонентом процесса представления антигенов, предполагают, что патологическая экспрессия этих антигенов играет ведущую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [Feldmann M., 1989]. Это привело к возникновению гипотезы относительной Т-клеточной активации и выделения продуктов, инициирующих усиленную экспрессию HLA II класса, как необходимых условий для представления антигенов ауто-антигенреактивным Т-клеткам.

С 1983 г. ИФНУ был известен как фактор, усиливающий экспрессию HLA II класса на макрофагах. Кроме того, было высказано предположение, что ИФН способен индуцировать подобную экспрессию на тиреоцитах (тиреоидных эпителиальных и фолликулярных клетках) и других клетках-мишенях. Позже была подтверждена роль ИФН, как индуктора экспрессии HLA II класса, но только для тиреоцитов [Todd D. et al., 1985]. Для других клеток-мишеней, таких как островковые клетки поджелудочной железы, требуется индукция ИФНТ, синергичная с индукцией ФНОа и ИЛ-1 [Pujol-Borrell С. A. et al., 1987]. Другие медиаторы не Т-клеточного происхождения также могут модулировать экспрессию HLA II класса. Так, тиреоидстимулирующий гормон и ФНОа усиливают эту экспрессию, индуцированную ИФН, в то время как ЭФР и ТФРа ее ингибируют [Todd D. et al., 1988].

Персистенция активации Т-лимфоцитов поддерживается факторами, находящимися в иммунокомпетентной ткани. Так, у больных ревматоидным артритом наряду с повышенной экспрессией HLA II класса отмечено увеличение продукции ИЛ-2р. У этих же пациентов найден высокий уровень мРНК для синтеза ИЛ-2 [Buchan M. J. et al., 1988]. Антитела к ИЛ-2р тормозят пролиферацию Т-клеток у этих больных. Медиаторы, усиливающие представление антигена и Т-клеточную активацию, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа, тоже найдены в иммунокомпетентной ткани у больных ревматоидным артритом и миастенией [Hirano О. et al., 1988].

- Читать далее "Дефекты макрофагов. Механизмы аутоиммунизации"

Оглавление темы "Воспаление и опухолевые клетки":
1. Продукция внеклеточного матрикса. Реакция внеклеточных структур на воспаление
2. Ремоделирование внеклеточного матрикса. Металлопротеиназы
3. Дефекты макрофагов. Механизмы аутоиммунизации
4. Апоптоз дефектных клеток. Апоптоз иммунных клеток
5. Автономность опухолевых клеток. Ядра опухолевых клеток
6. Ядерная мембрана опухолевых клеток. Хромосомные аберрации опухолевых клеток
7. Делеция хромосом опухолевых клеток. Нарушения в репарации ДНК опухолевых клеток
8. Мембрана опухолевых клеток. Гликопротеиды в опухолевых клетках
9. Цитоплазма опухолевых клеток. Контакты опухолевых клеткок
10. Эндоплазматический ретикулум опухолевых клеток. Клеточные онкогены

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: