Продукция внеклеточного матрикса. Реакция внеклеточных структур на воспаление

Анализ синтеза компонентов внеклеточного матрикса в ответ на действие фиброгенных цитокинов «сфокусирован» в основном на коллагенах I и III типов — доминирующих элементах соединительной ткани, появляющихся в очаге повреждения. Коллагены I и III типов составляют соответственно 80 и 15—20% от общего количества коллагенов, синтезируемых фибробластами. Изучение синтеза компонентов соединительной ткани in vitro показывает, что моноциты/макрофаги вызывают качественные и количественные изменения синтеза коллагенов, в частности изменяют соотношение между I и III типами.

Медиаторы эффекторных клеток (макрофагов, тромбоцитов, лимфоцитов) в большей степени, чем межклеточные контакты, необходимы для индукции синтеза коллагенов [Wahl S. M., Allen J. В., 1988]. ТФРр является наиболее изученным фиброгенным агентом, стимулирующим экспрессию генов и синтез белков внеклеточного матрикса [Sporn M. В., Roberts А. В., 1990]. Гетеродимер АВ ТцФР оказывает только маргинальное действие на синтез коллагена.

Роль других цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФНОа, в синтезе коллагена обсуждается. ИЛ-1(3 не стимулирует синтез коллагена, но в ряде исследований показано его усиливающее или ингибирующее влияние на активность протеиназ, приводящих к накоплению ЭЦМ [Kovacs E. J., 1991]. Сообщения некоторых авторов свидетельствуют об усиливающем действии ФНОа на синтез коллагена, другие — о его супрессорном действии. Такие диаметрально противоположные результаты получены, очевидно, из-за использования авторами различных тест-систем для оценки синтеза коллагена. Особенности микроокружения в каждом конкретном случае могут модулировать биологические эффекты того или иного цитокина.

ИФН7 действует на транскрипционном уровне, блокируя экспрессию гена коллагена, и может выступать в качестве эндогенного медиатора, завершающего накопление коллагена в зоне повреждения.

внеклеточный матрикс

Индукция ТФРр синтеза компонентов внеклеточного матрикса приводит к появлению в зоне повреждения значительных количеств фибронектина и протеогликанов (бигликана и декорина). Кроме того, в ЭЦМ появляются компоненты внеклеточного матрикса, которые отсутствуют в неповрежденной нормальной ткани, например, тенасцин, модулирующий эпителиально-мезенхимальные взаимодействия, одна из изоформ фибронектина ED-A (экстрадомен А), возникающая в результате альтернативного сплайсинга мРНК [Balza E. et al., 1988]. Добавление in vitro нейтрализующих антител к ТФРР подавляло до 80% синтез протеогликанов и фибронектина и уменьшало развитие склеротических процессов in vivo.

Кроме того, отдельные компоненты, накапливающиеся в ЭЦМ (такие как декорин), связываясь с ТФРр, нейтрализуют его биологическую активность [Yamaguchi Y., Mann D. M., Ruoslahti E., 1990], оказывая обратное влияние. Таким образом, декорин, выступая в роли антагониста ТФРр, является его естественным модулятором, нейтрализующим действие эндогенного и экзогенного ТФРр.

В процессе иммунологического или механического повреждения в результате дегрануляции тромбоцитов и моноцитов/макрофагов происходит местное выделение ТФРр и ТцФР. ТцФР модулирует пролиферацию мезенхимальных клеток, в частности фибробластов. ТФРр вызывает усиление экспрессии гена ТФРр в клетках-мишенях и влияет на продукцию ими других цитокинов, таких как ТцФР, ИЛ-1, ФНОа, ФРФ и ЭФР. ТФРр является мощным хемоаттрактантом для моноцитов/макрофагов. Инфильтрация зоны повреждения моноцитами/макрофагами приводит к дополнительной продукции ТФРр и выраженному накоплению компонентов внеклеточного матрикса.

Одновременно ТФРр блокирует процесс деградации ЭЦМ путем снижения синтеза протеаз и увеличения уровня ингибиторов протеаз [Edwards D. R. et al., 1987; Laiho M. et a!., 1987]. ТФРр усиливает также плотность интегринов и изменяет их качественное соотношение на поверхности клеток в сторону усиления адгезии к ЭЦМ [lgnotz R. А., Messague J., 1987]. Все эти процессы способствуют репарации поврежденной ткани. Однако существует и обратная сторона биологических воздействий ТФРр: индукция накопления компонентов внеклеточного матрикса в зоне повреждения из адаптивной реакции может «перерастать» в патологическую, приводя к развитию фиброза или рубца.

Спустя определенный промежуток времени экспрессия гена ТФРр в клетках зоны повреждения исчезает, уменьшается синтез компонентов внеклеточного матрикса и начинается процесс их деградации.

- Читать далее "Ремоделирование внеклеточного матрикса. Металлопротеиназы"

Оглавление темы "Воспаление и опухолевые клетки":
1. Продукция внеклеточного матрикса. Реакция внеклеточных структур на воспаление
2. Ремоделирование внеклеточного матрикса. Металлопротеиназы
3. Дефекты макрофагов. Механизмы аутоиммунизации
4. Апоптоз дефектных клеток. Апоптоз иммунных клеток
5. Автономность опухолевых клеток. Ядра опухолевых клеток
6. Ядерная мембрана опухолевых клеток. Хромосомные аберрации опухолевых клеток
7. Делеция хромосом опухолевых клеток. Нарушения в репарации ДНК опухолевых клеток
8. Мембрана опухолевых клеток. Гликопротеиды в опухолевых клетках
9. Цитоплазма опухолевых клеток. Контакты опухолевых клеткок
10. Эндоплазматический ретикулум опухолевых клеток. Клеточные онкогены

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: