Рассматривалась возможность применения в клинике и других цитокинов, способных стимулировать мобилизацию ГСК из костного мозга. Показано, что однократное внутривенное введение рекомбинантного IL-lp человека в дозе 50 нг/кг уже через 48-72 часа повышает выход СD34-позитивных клеток в периферическую кровь. При этом количество ГСК в продукте двукратного лейкафереза, выполненного на 3-7-й дни стимуляции, оказалось достаточным для трансплантации, однако способность этих клеток восстанавливать гемопоэз была значительно ниже, чем у ГСК, мобилизированных серией подкожных инъекций G-CSG или GM-CSF (Обухова и др., 1999).

В результате многочисленных исследований установлено, что введение некоторых цитокинов в режиме монотерапии или в сочетании с цитостатиками значительно увеличивает миграцию ГСК из костного мозга в периферическую кровь. Подобное мобилизирующее воздействие оказывают IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, SCF, Flt-3-лиганд и тромбопоэтин (Dursen, 1988; Fibbe, 1992; Laterveer etal, 1995, 1996).

Наличие такого, достаточно большого, числа факторов мобилизации стволовых клеток позволяет не только сравнивать их эффективность, но и создавать различные схемы комбинированной стимуляции выхода клеток-предшественников гемопоэза в системный кровоток. Неоднократно проводился сравнительный анализ мобилизирующих эффектов G-CSF и GM-CSF В комбинации с цитостатиками эти цитокины значительно повышали уровень клеток-предшественников гемопоэза в крови на 10-15-й день после завершения курса химиотерапии. Их эффективность сопоставима и достаточно выражена. Однако максимальное увеличение количества ГСК, в 2 раза превышающее результат действия G-CSF и GM-CSF, наблюдалось при назначении после химиотерапии комбинации GM-CSF + IL-3 (Gasparetto et at., 1999).

Многие авторы считают целесообразным применение комбинации G-CSF и GM-CSF только в случае неудачной попытки мобилизации ГСК путем проведения монотерапии G-CSF Установлено, что использование этой комбинации у пациентов с недостаточным выходом в кровь ГСК после первой попытки их мобилизации G-CSF (или G-CSF в сочетании с цитостатиками) в 57% случаев обеспечивает повышение выхода в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза.

В другом исследовании, проведенном через 3-4 недели после неудачной мобилизации, последовательно назначался GM-CSF в дозе 10 мкг/кг/день (первые 2 дня) и G-CSF в дозе 10—16 мкг/кг/день (последующие 4 дня), что позволило успешно завершить процедуру у 83% больных (Buddharadju et al, 1999).

Мобилизирующее действие IL-1, IL-3, IL-8, тромбопоэтина, эритропоэтина, SCF, лиганда рецепторов flk2/flt3 не равнозначно и может качественно отличаться по способности стимулировать выход клеток-предшественников гемопоэза из костномозгового депо, а также провоцировать нежелательные системные реакции. Исследование влияния IL-3 на выход ГСК в периферическую кровь показало, что введение IL-3 здоровым добровольцам в дозе 250 мг/м2/день приводит к медленному повышению содержания циркулирующих гранулоцитарно-макрофагальных колониеобразующих единиц к 7-му дню. Количество клеток, инициирующих формирование иных колоний (эритроцитарных, мегакариоцитарных), возрастало к 14-му дню мобилизационной терапии.

Увеличение дозы IL-3 сопровождалось развитием многочисленных побочных эффектов воспалительного характера, в частности лихорадки и миалгии. В связи с этим разработано несколько комплексов модифицированных цитокинов, созданных на базе рекомбинантного IL-3 с целью расширения спектра его мобилизирующей эффективности и ограничить побочные явления (Ottmann etal, 1990).

У онкогематологических больных были проанализированы возможности повышения мобилизационного потенциала G-CSF и GM-CSF за счет их сочетания с лигандом рецептора flt3. В этих исследованиях было показано, что flt3-лиганд в дозе 50 мкг/кг/день в комбинации с G-CSF в дозе 10 мкг/кг/день или с GM-CSF в дозе 5 мкг/кг/день позволяет выделить большое количество ГСК, в том числе у пациентов, получавших ранее множественные курсы химиотерапии. В таких случаях монотерапия G-CSF оказывалась неэффективной у 30% больных, тогда как при комбинации flt3-лиганд и GM-CSF неудовлетворительные результаты мобилизации ГСК в периферическую кровь отмечались только у 4% пациентов.

- Читать далее "Эффективность мобилизирующей терапии костного мозга. Преимущества стволовых клеток из крови"