Трансплантация костного мозга после гемо- и иммуносупрессии пониженной интенсивности (низкодозное кондиционирование) широко используется во всем мире при лечении разнообразных заболеваний, начиная с гемобластозов и заканчивая системными заболеваниями соединительной ткани (Kapelushnik et al., 1997; Carella et al., 2000; Jalunen, Myllykangas-Luosujarvi, 2000). Однако проблема выбора оптимального режима кондиционирования пока не решена.

Несмотря на применение различных сочетаний иммуносупрессантов, химиопрепаратов и малых доз радиации (McSweeny et al., 1999; Spitzer, 2000), остается открытым вопрос о достижении совокупного эффекта низкой токсичности и иммуносупрессии, достаточной для обеспечения приживления трансплантата (Демидова и др., 2003).

Таким образом, аллотрансплантация костного мозга в настоящее время — наиболее эффективный метод лечения гемобластозов, что обусловлено не только интенсивным противоопухолевым воздействием предтрансплантационного кондиционирования, но и мощным иммунным эффектом "трансплантат против лейкоза". В многочисленных исследовательских центрах продолжается изучение способов продления безрецидивной выживаемости реципиентов аллогенного костного мозга.

Обсуждаются проблемы отбора больных, сроков выполнения трансплантации костного мозга, мониторинга и оптимального режима лечения минимальной остаточной болезни, являющейся причиной посттрансплантационного рецидива лейкоза (Менделеева, 2003).

В организме взрослого человека большая часть клеток-предшественников кроветворения локализована в костном мозге, однако некоторое количество ГСК в норме присутствует и в периферическом сосудистом русле (Socinski et al., 1988). Показано, что мигрирующие в общий кровоток ГСК возвращаются в костный мозг и репопулируют его стромальные зоны (Lichtman et al, 1989). Такие мигрирующие гемопоэтические клетки-предшественники периферической крови способны заселять костный мозг с полноценным восстановлением кроветворения у смертельно облученных животных.

Стандартная процедура выделения гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови включает два этапа — мобилизацию ГСК и их сепарацию посредством лейкафереза. С целью повышения выхода гемопоэтических клеток-предшественников из костного мозга в периферическую кровь используются рекомбинантные ростовые факторы, среди которых наибольшее распространение получили фолграстим (G-CSF) и сарграмостим (GM-CSF). Кроме того, интенсификация выхода ГСК в кровяное русло происходит в период индуцированной цитостатиками цитопении, что дает возможность применять их для повышения эффекта мобилизации, особенно в комбинации с цитокинами (Андреева и др., 1999).

Молекулярные механизмы мобилизирующего действия цитокинов на ГСК реализуются на уровне интегриновых взаимосвязей кроветворных клеток с элементами стромального матрикса костного мозга. Первоначально это было установлено для IL-8, который, как известно, индуцирует нейтрофильный лейкоцитоз. Оказалось, что антитела к Р2-интегрину LFA-1 (CDlla), но не к Pj-интегрину VLA-4, полностью блокируют мобилизационные эффекты IL-8 (Pruijt et al., 1999).

IL-8 индуцирует высвобождение из нейтрофилов металлопротеиназы ММР-9 (Pruijt et al., 1998), которая принимает непосредственное участие в процессах мобилизации ГСК в периферическую кровь (Птушкин, 2000). С помощью цитокинов удалось установить, что повышение выхода ГСК из костного мозга в кровеносное русло обусловлено нарушением связей кроветворных клеток с молекулами стромального матрикса синусов костного мозга. На поверхности гемопоэтических клеток-предшественников экспрессированы Р4-и Р2-интегрины, представленные, соответственно, адгезивными молекулами VLA-4 (CD49d/CD29), VLA-5 (CD49c/ CD29) и LFA-1 (CDlla/CD18).

Фиксация гемопоэтических стволовых клеток на строме костного мозга обеспечивается взаимодействием VLA-4 и его лиганда VCAM-1: показано, что антитела к этим молекулам резко повышают выход стволовых кроветворных клеток из костного мозга в системный кровоток (Craddock et al., 1997).

- Читать далее "Усиление выхода стволовых клеток в кровь. Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток"